含二氟亞甲基Siscodermolide類似物的設(shè)計與合成.pdf

1、天然產(chǎn)物及其類似物是研制新藥的一個重要來源，而氟原子由于其獨特的物理化學性質(zhì)，引入到有機分子中往往產(chǎn)生意想不到的生理活性變化，因而含氟生理活性物質(zhì)成為近年來的一個研究熱點。Discodermolide是從深海海綿Discomermia dissolute分離出來的天然產(chǎn)物，具有廣譜的抗腫瘤活性。其作用方式與紫杉醇類似，通過與微管蛋白結(jié)合，中斷細胞的有絲分裂，導(dǎo)致細胞循環(huán)在G2/M相中止，從而導(dǎo)致了細胞的死亡。比起紫杉醇，Discoder

2、molide具有更好的活性，而且對具有多藥耐藥性的腫瘤細胞也具有良好的活性。遺憾的是，臨床一期實驗表明其具有大的毒副作用，不得不中止了進一步的實驗。根據(jù)Discodermolide的構(gòu)效關(guān)系以及氟原子的獨特作用，我們設(shè)計了含二氟亞甲基Discodermolide的類似物，期望發(fā)現(xiàn)高活性低毒副作用的新化合物，并對其全合成進行了探討。
　　 一、以L-蘋果酸10為起始原料，經(jīng)過8步反應(yīng)，以21％的總產(chǎn)率得到了光學純的C1-C8片段4

3、。對其中In參與的醛8的二氟炔丙基化反應(yīng)條件進行了探討，發(fā)現(xiàn)DMF/H2O(2/1，v/v)是該反應(yīng)的最優(yōu)溶劑體系。對7中三鍵的順式氫化和5的氧化關(guān)環(huán)條件也進行了摸索，最終了實現(xiàn)了對目標片段4的高產(chǎn)率合成。目標片段4通過X-Ray單晶衍射確定了絕對構(gòu)型，尤為重要的是，內(nèi)酯環(huán)構(gòu)象為平面半椅式構(gòu)象，與水溶液中Discodermolide和微管蛋白結(jié)合時內(nèi)酯環(huán)所采取的構(gòu)象一致。
　　 二、以Roche酯為起始原料，經(jīng)過9步反應(yīng)，以41

4、％的總產(chǎn)率合成了C9-C14片段31。在Evans類型不對稱Aldol反應(yīng)中，用廉價易得的TiCl4代替昂貴且反應(yīng)條件苛刻的n-Bu2BOTf，取得了滿意的效果。通過優(yōu)化Tanino和Miyashita的方法，高產(chǎn)率地從二溴烯烴32構(gòu)建了順式三取代碘代烯烴31。
　　 三、以Roche酯為起始原料，合成了乙基酮43和醛49，然后通過Ti試劑參與的Aldol反應(yīng)，一鍋法引入了所需的手性中心，并完成了C9-C15片段碳鏈的構(gòu)建。通過

5、引入一個內(nèi)酯環(huán)，控制酯基的β位羥基脫水形成的雙鍵為順式構(gòu)型，從而實現(xiàn)順式三取代烯烴的構(gòu)建。最終以10步線性步驟，17％的總產(chǎn)率完成了對C9-C15片段60的合成。
　　 四、根據(jù)Smith和Novartis研究人員的策略，從Roche酯出發(fā)，經(jīng)過11步反應(yīng)，以36％的產(chǎn)率制得了C15-C21片段77。為了避免使用高危險的三甲基鋁，對路線進行了優(yōu)化。
　　 五、對制備的片段進行了連接嘗試，通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)了C9