一些含二氟亞甲基天然產物類似物的合成.pdf

1、目前，大約一半以上的藥物來自天然產物或對其結構進行改造而得到的類似物，因此對天然產物的研究成為發(fā)現新藥的重要途徑。大量的事實表明，將氟原子或含氟基團選擇性地引入有機分子能顯著地改變原有分子的生理活性，從而被廣泛地應用于藥物設計中。近年來，向具有重要生物活性的天然產物引入含氟基團已經引起科學家的廣泛關注。眾所周知，α,β-不飽和δ-內酯環(huán)是天然產物中廣泛存在的重要的活性結構。本文嘗試從廉價易得的原料出發(fā)合成了幾類具有潛在生物活性的含二氟亞

2、甲基α，β-不飽和δ-內酯結構的天然產物類似物，期望發(fā)現高活性低毒副作用的新化合物。本論文主要分為以下兩個部分:
　　 第一部分:對具有優(yōu)異的生物活性的天然內酯Pironetin的二氟亞甲基取代類似物79進行了全合成的研究初探。嘗試了多條路線，經過一系列條件的摸索，成功地合成了兩個片段3和30，然而對這兩個片段的連接遇到了困難，迫使我們不得不改變合成策略。由1，3-丙二醇出發(fā)，經兩次Evans類型的不對稱Aldol反應構建分子中

3、相鄰的四個手性中心，由高產率的Wittig反應來引入分子中的雙鍵，然后醛67，68與含氟砌塊10進行炔丙基化反應得到69和70，順式還原化合物69，70的三鍵，選擇性脫除二甲基叔丁基硅保護基，氧化1，5-二醇同時關環(huán)構建內酯環(huán)，成功地完成了含二氟亞甲基Pironetin類似物的全合成，并對得到的四個類似物79，80，81，82進行了生物活性測試。
　　 第二部分:由廉價易得的D-葡萄糖酸δ-內酯出發(fā)，經過一系列地轉化得到醛90，

4、醛90與含氟砌塊10反應得到關鍵的中間體91和92，然后再經多步轉化得到兩個全部去乙?；亩鷣喖谆鵅oronolide類似物99，100以及兩個二氟亞甲基Boronolide類似物101和102。同時以上述合成中的中間體87為起始原料，我們也合成了具有潛在生物活性的天然產物Anamarine的二氟亞甲基取代類似物133和134。其中由Horner-Wadsworth-Emmons成烯反應構建分子中的反式雙鍵，由1，5-二醇氧化關環(huán)構建