醛的不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)研究.pdf

1、手性烯丙基醇是一類重要醫(yī)藥中間體,合成手性烯丙基醇的常見方法是醛的不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)。手性輔基控制特別是手性烯丙基硼試劑控制的不對(duì)稱合成是應(yīng)用于此類反應(yīng)的主要方法。本文以手性烯硼酸丙基酒石酸酰胺酯(如烯丙基硼酸-N,N’-二苯基酒石酸酰胺酯)為輔基,進(jìn)行醛的不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)研究。本文以天然手性物質(zhì)酒石酸為原料,與大分子胺(如苯胺,芐胺等)反應(yīng)生成相應(yīng)的酒石酸酰胺,然后與三烯丙基硼反應(yīng)得到手性烯丙基硼試劑,此過程分為三個(gè)步驟進(jìn)行。首先,

2、以二甲苯作溶劑D/L-酒石酸和胺(如苯胺)在140℃下回流反應(yīng)制得相應(yīng)的酒石酸酰胺,對(duì)堿性更強(qiáng)的胺(如芐胺)則采用D/L-酒石酸二乙酯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。單因素實(shí)驗(yàn)確定的較優(yōu)反應(yīng)條件為:直接酰胺化反應(yīng)(苯胺、鄰甲苯胺、對(duì)甲苯胺、鄰氯苯胺和萘胺)在140℃下進(jìn)行,反應(yīng)3小時(shí)后加入DMF反應(yīng)9小時(shí);酯胺解反應(yīng)(芐胺和環(huán)己胺)以甲醇作溶劑,在80℃下回流反應(yīng)10小時(shí)。其次,烯丙基溴的格氏試劑與三氟化硼乙醚在35～40℃下回流反應(yīng)5小時(shí)制備三烯丙基

3、硼。氣相色譜分析表明三烯丙基硼對(duì)水極其敏感,即使在空氣中也會(huì)發(fā)生水解而變質(zhì),因此在實(shí)驗(yàn)過程中通入氮?dú)庖愿艚^空氣,同時(shí)反應(yīng)生成的三烯丙基硼應(yīng)立即投入下步反應(yīng),以避免與空氣長時(shí)間接觸而發(fā)生變質(zhì)。最后將制得的三烯丙基硼和酒石酸酰胺在35～40℃下回流反應(yīng)8小時(shí)以上。研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度和反應(yīng)原料摩爾比對(duì)手性配體制備反應(yīng)收率的影響大于反應(yīng)時(shí)間的影響。當(dāng)反應(yīng)超過8小時(shí)后,收率變化不大。當(dāng)反應(yīng)投料比達(dá)到3:1、反應(yīng)溫浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文度高于30℃時(shí)反

4、應(yīng)收率超過90％。本文還比較了上述手性配體的兩種制備方法,研究表明上述方法更安全、經(jīng)濟(jì)和有效。采用單因素實(shí)驗(yàn)研究了醛的不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)中溫度、溶劑、時(shí)間及有無分子篩對(duì)反應(yīng)的影響,確定了較佳的反應(yīng)條件:無水甲苯作溶劑,在一78℃反應(yīng)3小時(shí)后常溫反應(yīng)15一20小時(shí)。在此條件下的反應(yīng)收率和產(chǎn)物的光學(xué)純度都較高,分別達(dá)到87.0%和93.6%。取代基對(duì)醛的不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)的影響研究表明當(dāng)酞胺上的取代基是節(jié)基和環(huán)己基等供電基團(tuán)時(shí),反應(yīng)收率和產(chǎn)