AMG232類似物設計、合成和抗腫瘤活性研究及吡咯酮并吡唑類化合物手性拆分工藝研究.pdf

1、抑癌基因p53是一種在腫瘤發(fā)生中起著重要作用的調節(jié)因子，被廣泛認為是“基因組的守護者”，參與受損細胞的修復和凋亡。MDM2蛋白是p53最重要的負反饋調節(jié)因子。MDM2過量表達會導致細胞增殖失控，繼而導致腫瘤生長。AMG系列化合物是安進公司報道的哌啶酮類小分子抑制劑，可以通過與MDM2特定位點結合，阻斷p53-MDM2相互作用，對腫瘤細胞增殖具有很高的抑制活性。AMG232是其中活性最好的小分子抑制劑之一，分子和細胞水平抑制率都達到了低

2、nM級，目前已進入臨床 II期試驗，有望開發(fā)成新的抗腫瘤藥物。但是其羧基側鏈在體內容易通過葡萄糖醛酸結合途徑代謝失活，導致其半衰期較短，成藥后可能會給患者造成頻繁給藥的負擔。本課題組擬通過將AMG232羧基側鏈改造為酯類，降低其在體內與葡萄糖醛酸結合而代謝失活的能力，延長其半衰期，改善藥代動力學性質。設計合成得到15個全新結構的AMG232酯類衍生物。其中化合物7的蛋白結合活性與對HCT116癌細胞系的抑制活性最好，與陽性藥相當。另外，

3、我們對AMG232關鍵中間體的合成路線進行了初步探索，設計打通了一條收率高、反應條件溫和的AMG232關鍵中間體的合成路線。
　　研究發(fā)現，NF-κB基因突變激活與決定許多腫瘤進展的慢性炎癥息息相關，而且還會誘導腫瘤細胞對多種抗腫瘤藥物產生耐藥性。我們課題組前期通過虛擬篩選得到一類同時激活p53信號通路和抑制NF-κB信號通路全新結構類型的高活性吡咯酮類化合物，并基于吡咯酮骨架先導物進行了合理藥物設計發(fā)現了活性更強的吡咯酮并吡唑化

4、合物。機制研究表明，R-異構體能激活p53，并呈劑量依賴關系，同時抑制MDM2的表達。而S-異構體則對 p53通路沒有明顯的作用。對NF-κB信號通路，這對異構體的作用則與p53通路完全相反，S-異構體可以激活磷酸化的IKKα、β、γ而抑制NF-κB的激活，而R-異構體則對NF-κB通路沒有影響。為進一步研究光學異構體對活性的影響，我們對吡咯酮類化合物進行不對稱合成研究，獲得了4對高ee值的R、S-光學異構體。在此基礎上，通過體外抗腫瘤