微乳超分子凝膠化及雜化增強(qiáng)超分子凝膠藥物載體的構(gòu)建和控制釋放研究.pdf

1、超分子凝膠是一種由低分子量的凝膠因子通過非共價(jià)相互作用自組裝形成的軟材料。非共價(jià)相互作用主要包括氫鍵、π-π堆積、金屬配位、靜電作用等。所形成的超分子凝膠具有納米尺度的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。由于非共價(jià)相互作用的原因，使得超分子凝膠具有結(jié)構(gòu)熱可逆性，以及對外界環(huán)境刺激的響應(yīng)性。這種特性使其在藥物載體、組織工程、生物傳感等生物醫(yī)藥功能材料領(lǐng)域展示了極大的應(yīng)用前景。然而，也正是由于非共價(jià)相互作用，以及體系內(nèi)大量存在的溶劑，超分子凝膠的一個(gè)固有缺陷是力

2、學(xué)強(qiáng)度低，這導(dǎo)致其在用作藥物載體時(shí)易受到破壞，從而無法實(shí)現(xiàn)藥物分子穩(wěn)定的負(fù)載及緩釋。因此，超分子凝膠的增強(qiáng)成為超分子材料研究中的一個(gè)重要課題。
　　近年來，在超分子凝膠的增強(qiáng)研究中，引入聚合物、有機(jī)/無機(jī)納米粒子以及超分子共組裝等手段制備雜化超分子凝膠，不僅對超分子凝膠的力學(xué)強(qiáng)度有很大改善，同時(shí)賦予了超分子凝膠許多新的功能，極大拓展了超分子凝膠在藥物載體、組織工程等方面的應(yīng)用前景。然而雜化超分子凝膠是一個(gè)成分復(fù)雜的體系，考慮到凝膠

3、因子的結(jié)構(gòu)特性以及自組裝的條件，通過直接混合的方法很難兼顧超分子凝膠的結(jié)構(gòu)和功能性。通常需要對凝膠因子或添加物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)和修飾，通過繁瑣的步驟才能得到理想結(jié)果。此外，目前超分子凝膠在藥物控制釋放方面通常以環(huán)境pH和溫度作為調(diào)控手段，其他調(diào)控手段，如生物大分子、電致釋放、光控釋放等尚不多見。
　　本文基于超分子自組裝原理和雜化概念，通過使微乳體系中的油相超分子凝膠化，使微乳由液相轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w凝膠態(tài)。該微乳超分子凝膠不僅具有較好

4、的力學(xué)強(qiáng)度，同時(shí)利用微乳的親水、疏水特性實(shí)現(xiàn)了雙藥物的負(fù)載和蛋白參與的調(diào)控釋放。其次，利用超分子納米纖維增強(qiáng)原理，制備了具有超分子結(jié)構(gòu)的雜化增強(qiáng)導(dǎo)電聚合物水凝膠，研究了該凝膠的電致藥物釋放行為。另外，將聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與超分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)相結(jié)合，所形成的雜化超分子凝膠可用于光控藥物釋放。
　　本論文主要包括以下內(nèi)容：
　　1)以Tween80為表面活性劑、1,2-丙二醇（PG）為助表面活性劑、十四酸異丙酯（IPM）為油相、PBS緩

5、沖溶液為水相，制備了一種微乳。通過偽三元相圖、偏光顯微鏡（POM）和染色法證實(shí)該微乳為雙連續(xù)型微乳。利用凝膠因子芐基山梨醇衍生物（DBS）將所制得的微乳凝膠化，得到微乳超分子凝膠。落球法和差示掃描量熱法（DSC）的測定結(jié)果表明，微乳超分子凝膠具有良好的熱力學(xué)穩(wěn)定性。通過POM照片表明微乳超分子凝膠具有典型的球晶特性，場發(fā)射掃描電鏡（FE-SEM）照片顯示微乳超分子凝膠為典型的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。流變測試結(jié)果證實(shí)微乳超分子凝膠具有良好的力學(xué)性能

6、，其儲能模量達(dá)到105 Pa。相比單純超分子凝膠，其儲能模量提高兩個(gè)數(shù)量級。
　　2)利用超分子凝膠中微乳的雙連續(xù)相，將其用作負(fù)載親水藥物5-氨基水楊酸（5-ASA）、疏水藥物姜黃素（Cur）的雙藥物載體。研究了雙藥物分子在自發(fā)擴(kuò)散和蛋白調(diào)控下的釋放行為。通過研究雙藥物的自發(fā)擴(kuò)散釋放行為，發(fā)現(xiàn)凝膠因子 DBS的濃度、溫度、pH等明顯影響兩種藥物分子的釋放行為，而離子強(qiáng)度對它們的釋放行為影響較小。這可能是由于環(huán)境變化對 DBS分子間

7、相互作用產(chǎn)生影響所致。在牛血清白蛋白（BSA）調(diào)控下的釋放研究表明，BSA對兩種藥物釋放的調(diào)控作用具有 pH依賴性。在pH7.4的條件下，BSA對兩種藥物釋放的調(diào)控都表現(xiàn)為抑制作用。在酸性條件下，BSA會明顯提高兩種藥物的釋放率。這種微乳超分子凝膠的構(gòu)建為安全有效的控制親、疏水雙藥物的釋放提供了新的途徑和應(yīng)用前景。
　　3)針對聚苯胺-聚苯乙烯磺酸（PANI-PSS）導(dǎo)電水凝膠的低強(qiáng)度，以上述 DBS自組裝形成的納米超分子纖維增強(qiáng)

8、 PANI-PSS水凝膠，其抗壓強(qiáng)度是增強(qiáng)前的11倍。FE-SEM研究表明，原位形成的DBS納米纖維與PANI-PSS大分子鏈相互纏繞，導(dǎo)致體系具有較高的力學(xué)強(qiáng)度。交流阻抗的結(jié)果表明，增強(qiáng)的PANI-PSS導(dǎo)電水凝膠的電導(dǎo)率為10-4 S/cm，與增強(qiáng)前的水凝膠在同一數(shù)量級。同時(shí)，增強(qiáng)前后的循環(huán)伏安譜圖相似。采用羅丹明 B（RhB）作為模型藥物，以增強(qiáng) PANI-PSS導(dǎo)電水凝膠為藥物載體，RhB的釋放率隨著施加電壓的增加而明顯增加。在

9、交替施加電壓的情況下，可實(shí)現(xiàn) RhB的脈沖釋放效果。這種導(dǎo)電水凝膠的脈沖釋放效果對于開發(fā)新型致動器、組織工程支架材料具有重要意義。
　　4)由于谷胱甘肽-銀（GSH-Ag）超分子水凝膠幾乎沒有強(qiáng)度，而且在紫外光照下極易發(fā)生解組裝，以低分子量聚乙烯醇（PVA）增強(qiáng)GSH-Ag超分子水凝膠。僅0.8 wt％的PVA可將GSH-Ag超分子水凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度從45℃提高到60℃。流變學(xué)研究表明，增強(qiáng)后的儲能模量是增強(qiáng)前的5倍。FE-SEM

10、研究表明，PVA大分子鏈與GSH-Ag的超分子纖維相互纏繞，導(dǎo)致體系具有較高的力學(xué)強(qiáng)度。FE-TEM和紫外光譜研究表明，GSH-Ag超分子水凝膠的Ag+經(jīng)過UV光照原位形成了銀納米粒。將模型藥物結(jié)晶紫（CV）負(fù)載在PVA增強(qiáng)GSH-Ag超分子水凝膠中，利用UV光照導(dǎo)致凝膠體系中的GSH-Ag逐步解組裝，實(shí)現(xiàn)藥物分子和納米銀的控制釋放。此外，通過調(diào)節(jié)釋放介質(zhì)的pH、環(huán)境溫度、載藥量、GSH-Ag濃度等可以有效調(diào)節(jié)CV的光控釋放行為。其釋放