可注射性水凝膠的合成、物理凝膠化及其用于藥物緩釋載體的研究.pdf

1、在眾多生物醫(yī)用高分子材料中，高分子水凝膠是當今研究熱點之一。其中，可注射性水凝膠因其獨特的性質有望被廣泛應用于藥物釋放等領域。本博士論文工作針對應用于藥物緩釋載體的合成高分子的可注射性物理水凝膠而展開。物理凝膠的凝膠化過程由物理交聯(lián)所致，往往是可逆的。如果一個醫(yī)用的可注射性水凝膠采取由體溫所導致的物理交聯(lián)的方式，不僅會帶來操作上的方便，而且還能夠避免化學交聯(lián)所帶來的生物相容性方面的各種潛在問題。從學術研究的角度來看，物理交聯(lián)所導致的凝膠

2、化涉及到軟物質內部的自組裝過程，是一個具有挑戰(zhàn)意義的凝聚態(tài)物理問題。因此，研究合成高分子物理水凝膠以及在藥物緩釋載體方面的可能應用是一個綜合高分子化學、高分子物理和藥劑學的交叉學科課題。 本論文的研究對象為聚酯/聚醚嵌段共聚物類可注射性物理水凝膠。作為一類新型的很有應用前景的可注射性材料，該材料尚有不少重要的基礎問題需要回答，例如：合成高分子的端基對于其物理凝膠化現(xiàn)象是否具有顯著影響?物理凝聚化的機理和過程到底如何?此類水凝膠材

3、料對于PEG化藥物是否具有同樣良好的緩釋效果?本論文工作圍繞上述問題展開了水凝膠的合成、表征、物理凝膠化性能及其作為藥物緩釋載體的應用等研究。 我們合成和表征了一系列的熱敏可逆凝膠化的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物及其它們的不同端基衍生物。所合成的大部分PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物及其大部分衍生物的水溶液具有溫度依賴的溶膠-凝膠相轉變行為。我們對體系的各種性質進行了表征：采用試管倒置法測試了體系的相圖、采用動態(tài)

4、流變學方法研究了體系的粘彈性變化、采用動態(tài)光散射和核磁共振等方法探測了體系的微觀結構等。通過大鼠埋植實驗初步驗證了所合成材料的生物相容性，并分別在磷酸鹽緩沖液和大鼠體內研究了其體外和體內降解行為。研究表明上述物理凝膠化過程可以用來實施藥物的包裹和緩釋，通過皮下或者肌肉注射的方式成為儲庫型的局部緩釋載體?？紤]到目前通過對藥物PEG化以延長其在血液中的循環(huán)時間是藥物緩釋系統(tǒng)研究中的一種成功方式，本文首次嘗試將PEG化技術與上述物理水凝膠緩釋

5、載體技術相結合，合成了PEG化喜樹堿作為模型的PEG化藥物，并通過體外實驗和體內實驗成功實施了運用PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水凝膠對模型藥物的包裹和緩釋。 本博士論文的主要創(chuàng)新性貢獻可以分為以下幾個部分： 1.發(fā)現(xiàn)了該類聚合物的強烈的端基效應。合成和表征了具有端羥基的PLGA-PEG-PLGA和它的不同端基化衍生物，發(fā)現(xiàn)了令人驚奇的影響自發(fā)物理凝膠化行為的端基效應。具有特定分子量的PLGA-PEG-PLGA三

6、嵌段共聚物的水溶液在我們測試的溫度范圍內只是以溶液態(tài)存在。對應的乙酸酯或丙酸酯封端的衍生物卻隨著溫度變化發(fā)生了有趣的溶膠-凝膠相轉變，而其正丁酸酯衍生物則在水中發(fā)生了沉淀。我們的工作揭示：當兩親性嵌段共聚物的疏水性和親水性之間擁有一個微妙的平衡時，一個小小的端基不但可以調節(jié)納米結構的微觀自組裝行為，也可以通過調節(jié)其自發(fā)物理凝膠化來影響軟物質宏觀的凝聚態(tài)行為。因此，這一研究不但有助于了解物理凝膠化同化學組成之間的關系，也為設計可注射性生物

7、醫(yī)用材料和智能軟物質提供了新的思路。 2.考察了影響該類嵌段共聚物物理凝膠化的因素，并初步探討了其物理凝膠化的機理。當改變分子量時，PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物本身也可能出現(xiàn)溶膠-凝膠相轉變，并發(fā)現(xiàn)：PLGA嵌段長度或分子量的改變和烷基端基均能夠影響臨界膠束濃度(CMC)和臨界凝膠濃度(CGC)，凝膠窗口可以通過PLGA嵌段分子量或者端基來調節(jié)。不論何種情況下，實驗均發(fā)現(xiàn)，臨界膠束濃度遠小于臨界凝膠濃度；13CNMR確

8、定在溶膠-凝膠相轉變過程中完整的膠束結構得以保持。我們推測所對應的物理凝膠化過程是一個分步過程，即，嵌段共聚物先組裝形成膠束，然后通過聚集導致溶膠-凝膠相轉變，疏水相互作用是其內在的驅動力；我們進一步采用所推測的粗大化機理嘗試解釋了凝膠區(qū)域隨溫度升高而發(fā)生的由透明凝膠到不透明凝膠的轉變。 3.首次嘗試并成功實施了該類水凝膠對于PEG化藥物的包裹和緩釋，并發(fā)現(xiàn)了PEG化藥物對于材料物理凝膠化行為的影響。我們成功實現(xiàn)了喜樹堿(CPT

9、)的PEG化，發(fā)現(xiàn)PEG化的喜樹堿在水中的溶解度大于150mg/ml，遠遠大于喜樹堿本身在水中的1.3μg/ml的溶解度。所得到的MPEG-CPT是一個兩親性分子，在水中形成了膠束。在上述MPEG-CPT合成的基礎上，以及在PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的生物相容性和可降解性得到驗證的基礎上，我們考察了運用嵌段共聚物水凝膠對于MPEG-CPT的包裹，發(fā)現(xiàn)MPEG-CPT的加入能夠改變體系的粘度和溶膠-凝膠相轉變溫度，并得到了作為