可注射凝膠-納米微球緩釋系統(tǒng)用于心肌梗死治療的研究.pdf

1、心肌梗死是全球死亡的主要原因之一。由于缺血,缺氧,心肌細(xì)胞受到不可逆轉(zhuǎn)的損害,并伴有細(xì)胞外基質(zhì)降解,造成心肌細(xì)胞丟失和心功能損傷,并最終導(dǎo)致心臟衰竭。成人心肌細(xì)胞屬于終末分化細(xì)胞,缺乏增殖能力。當(dāng)前外源性細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞和骨髓細(xì)胞被廣泛用于促進(jìn)心臟組織的功能恢復(fù)。然而,這一策略面臨著諸多挑戰(zhàn):例如,胚胎干細(xì)胞面臨的倫理問題和免疫排斥反應(yīng)的問題;自身移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞雖然沒有倫理和免疫排斥反應(yīng)問題,但是可能會導(dǎo)致心肌鈣化;iPS細(xì)胞被

2、認(rèn)為是解決組織再生最有希望的來源,然而最新的研究表明iPS仍具有產(chǎn)生強(qiáng)烈免疫排斥反應(yīng)的潛力。最近的研究表明,在特定的刺激條件下,成人的心肌細(xì)胞能夠重新進(jìn)入有絲分裂狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)提供了采用促進(jìn)自身心肌細(xì)胞增殖修復(fù)心肌梗死的新戰(zhàn)略。該方案具有依靠外源細(xì)胞無法比擬的優(yōu)勢,首先是不存在倫理和免疫排斥問題,而且新生細(xì)胞更易于與原有的心肌組織的融合,避免心律失常的發(fā)生。
　　BIO(6-bromoindirubin-3-oxime)是一種小分

3、子化合物,促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖,而IGF(類胰島素生長因子),能促進(jìn)血管生成的能力,這對于心肌梗死的修復(fù)至關(guān)重要。在本研究中,我們提出一種原位持續(xù)緩釋BIO和IGF持續(xù)用于誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖和血管生成新戰(zhàn)略。通過新的心肌細(xì)胞的補(bǔ)充和心肌組織的血液供應(yīng)的改善,最終恢復(fù)心臟功能。該系統(tǒng)是由可注射水凝膠和包覆BIO和IGF微球組成,微球是通過共價(jià)鍵交聯(lián)到凝膠中。首先,利用紫外分光光度計(jì),對凝膠緩釋系統(tǒng)的體外緩釋進(jìn)行評價(jià),然后采用原代大鼠心肌細(xì)胞三維

4、培養(yǎng)模型模擬該系統(tǒng)體內(nèi)緩釋和對心肌細(xì)胞增殖的影響。其次,采用小動物體內(nèi)成像系統(tǒng)對該系統(tǒng)的體內(nèi)緩釋進(jìn)行了研究。第三,制備了SD大鼠陳舊性心肌梗死模型,并利用該模型系統(tǒng)研究了緩釋系統(tǒng)對大鼠心肌細(xì)胞增殖、血管生成、心臟功能修復(fù)影響。我們的研究結(jié)果表明,該系統(tǒng)在體外能夠長期緩慢釋放并能顯著促進(jìn)三維培養(yǎng)的心肌細(xì)胞的增殖。該系統(tǒng)可以在體內(nèi)持續(xù)九天,而納米微球?qū)φ战M的緩釋不足3天。最后,利用該系統(tǒng)共緩釋BIO和IGF顯著促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和血管生成,從