基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的功能模塊識別及功能預(yù)測研究.pdf

1、隨著高通量實驗方法的發(fā)展，可獲得的全基因組范圍的蛋白質(zhì)相互作用（Protein-Protein Interaction，以下簡稱PPI）網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)逐步增多，使得我們可以系統(tǒng)地研究組成整個系統(tǒng)的生物分子的行為和屬性。研究蛋白質(zhì)間的相互作用關(guān)系，識別 PPI網(wǎng)絡(luò)中有意義的結(jié)構(gòu)，如蛋白質(zhì)復(fù)合體和功能模塊，預(yù)測蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)的功能，能夠幫助人們從分子水平上認識生命運行的機制，闡明各種疾病發(fā)病的機理，進而找到新的治療手段。隨著蛋白質(zhì)相互

2、作用研究的不斷深入，僅憑實驗的方法已經(jīng)無法滿足大規(guī)模蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析的需求，基于生物信息學(xué)的研究方法逐漸受到了人們的重視。然而，蛋白質(zhì)相互作用的機理復(fù)雜，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)規(guī)模龐大，實驗測得的相互作用數(shù)據(jù)具有較高的假陽性率和假陰性率，這些都給相關(guān)的生物信息學(xué)研究帶來了很大的挑戰(zhàn)。本文圍繞蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，主要針對以下幾個方面進行了深入的分析和研究：
　?。?）基于HKC的蛋白質(zhì)功能模塊識別算法研究。
　　PPI網(wǎng)絡(luò)具有模

3、塊性，包含許多內(nèi)部密集連接但是同網(wǎng)絡(luò)的其它部分連接較為稀疏的模塊。從PPI網(wǎng)絡(luò)中預(yù)測功能模塊不僅可以降低PPI網(wǎng)絡(luò)的高度復(fù)雜性，同時這些功能模塊也是深入研究整個 PPI網(wǎng)絡(luò)的組成和結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵的第一步，有助于預(yù)測蛋白質(zhì)功能。由于PPI網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)中存在極高的噪聲，以及網(wǎng)絡(luò)特定的拓撲特性，傳統(tǒng)的度量空間中的聚類方法并不能成功地從 PPI網(wǎng)絡(luò)中識別出蛋白質(zhì)功能模塊，本文提出了一種新的基于拓撲的算法——HKC算法，該算法利用兩個核心概念，即最大k-

4、core和凝聚度（highest k-core and cohesion，簡稱HKC），通過從 PPI網(wǎng)絡(luò)中識別可重疊的局部密集子圖的方式來預(yù)測蛋白質(zhì)功能模塊。在不同數(shù)據(jù)集和基準集上的實驗顯示，HKC算法可以有效地從全基因組規(guī)模的PPI網(wǎng)絡(luò)中識別功能模塊，并且性能明顯優(yōu)于同類算法。
　?。?）蛋白質(zhì)相互作用加權(quán)方法研究。
　　高通量方法產(chǎn)生的PPI數(shù)據(jù)具有較高的假陽性率和假陰性率。為了合理評估高通實驗方法得到的PPI數(shù)據(jù)集并

5、修正其中的錯誤，迫切需要靈活且廉價的計算方法來評估蛋白質(zhì)相互作用的可靠性。本文提出了兩種蛋白質(zhì)相互作用加權(quán)的方法，第一種方法基于隨機游走算法提出了權(quán)重向量的概念，并利用權(quán)重向量作為蛋白質(zhì)相互作用權(quán)值；第二種加權(quán)方法提出了一種蛋白質(zhì)相似度的概念，通過綜合利用GO注釋信息和網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)來評估PPI網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的可靠性。利用MCL算法驗證加權(quán)方法的有效性，分別利用MCL算法在未加權(quán)酵母PPI網(wǎng)絡(luò)和利用各種不同加權(quán)方法加權(quán)的PPI網(wǎng)絡(luò)中識別蛋白質(zhì)功

6、能模塊，然后采用多種方法衡量結(jié)果性能，實驗顯示利用蛋白質(zhì)相似度和權(quán)重向量這兩種方法對PPI網(wǎng)絡(luò)進行加權(quán)都可以提高功能模塊預(yù)測算法的性能，這充分說明了這兩種加權(quán)方法的有效性。
　?。?）基于不同加權(quán)方法的蛋白質(zhì)功能模塊識別研究。
　　基于蛋白質(zhì)相互作用加權(quán)方法的研究，本文提出了一種新的蛋白質(zhì)功能模塊預(yù)測算法Expander算法，該算法利用親近度的概念，通過擴展核心來預(yù)測功能模塊。親近度利用蛋白質(zhì)相互作用的權(quán)值來計算一個蛋白質(zhì)同

7、一個已知的團之間的親近程度，它可以建立在不同的加權(quán)方法基礎(chǔ)之上。因此Expander算法可以看做是一個開放的平臺：可以利用各種不同信息采用多種加權(quán)方法對蛋白質(zhì)相互作用進行加權(quán)，然后采用Expander算法在加權(quán)后的網(wǎng)絡(luò)中預(yù)測功能模塊，這樣可以根據(jù)實驗?zāi)康牟煌嗅槍Φ剡x擇不同的加權(quán)方法，從而達到更好的效果。
　　（4）蛋白質(zhì)功能預(yù)測方法研究。
　　預(yù)測未知蛋白質(zhì)的功能是后基因組時代最重要的挑戰(zhàn)之一，快速有效地對蛋白質(zhì)功能進行預(yù)

8、測對于揭示細胞組成和功能的基本原理，研究蛋白質(zhì)在生物體代謝途徑中的地位，以及深入理解生物體行為和藥物設(shè)計等方面具有十分重要的意義。本文提出一種基于功能模塊的迭代式蛋白質(zhì)功能預(yù)測方法PPIPredict算法，該方法在本文提出的功能模塊識別算法（Expander算法）識別出的功能模塊基礎(chǔ)之上，將各個功能模塊當做獨立的蛋白質(zhì)相互作用子圖，將模塊具有的所有功能作為備選的預(yù)測功能，對其中未注釋的蛋白質(zhì)進行迭代式的功能預(yù)測。實驗表明，該方法的預(yù)測效