蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)整合與網(wǎng)絡(luò)模塊研究.pdf

1、在分子水平，生命的功能主要通過各種蛋白質(zhì)的相互作用來實現(xiàn)，研究人員已開發(fā)出酵母雙雜交、串聯(lián)親和純化等多種高通量蛋白質(zhì)相互作用檢測技術(shù)，并產(chǎn)出了大規(guī)模的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)的管理和挖掘成為當(dāng)前生物信息學(xué)領(lǐng)域的一項重要而緊迫的任務(wù)。由此，本課題針對蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)管理和應(yīng)用開展了如下四個方面的研究。
　?。?）蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)整合方法研究及數(shù)據(jù)平臺建設(shè)。目前蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)分散在眾多的異質(zhì)數(shù)據(jù)庫中，各數(shù)據(jù)庫在相互作用類型

2、和數(shù)據(jù)覆蓋度等方面都存在較強互補性，有必要對數(shù)據(jù)進行整合。本文建立了整合生物分子通路（Pathway）和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）兩類數(shù)據(jù)庫的方法。該方法包括建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)模型，以及建立從通路模型（BioPAX和KGML）到新數(shù)據(jù)模型的轉(zhuǎn)換規(guī)則。新數(shù)據(jù)模型采用作用對形式表示蛋白質(zhì)相互作用，區(qū)分了生物相互作用（BiolPPI）和技術(shù)相互作用（TechPPI），同時增加生物事件和功能效應(yīng)參數(shù)以保留更多的相互作用信息?；谠摲椒▽⑷祟惖?/p>

3、白質(zhì)的7個通路數(shù)據(jù)庫（ PID、BioCarta、Reactome、NetPath、INOH、KEGG和SPIKE）和5個PPI數(shù)據(jù)庫（HPRD、IntAct、BioGRID、MINT和DIP）進行了整合，得到了整合數(shù)據(jù)集PathPPI。PathPPI包含13,411個人類蛋白質(zhì)的23,041個BiolPPI和72,473個TechPPI。
　?。?）蛋白質(zhì)屬性數(shù)據(jù)整合及挖掘。近年來，基因及其產(chǎn)物（RNA、蛋白質(zhì)）的注釋數(shù)據(jù)快速增

4、長，如基本序列信息、高級結(jié)構(gòu)、序列修飾位點、分子量、等電點、染色體定位、亞細胞定位、分子功能、生物過程、進化參數(shù)、表型、組織表達特異性、信號通路及蛋白質(zhì)穩(wěn)定性等。這些數(shù)據(jù)分散在海量文獻及公共數(shù)據(jù)庫中，對這些數(shù)據(jù)進行收集、整理將為組學(xué)研究提供有力支持?；谑占臄?shù)據(jù)，本文進一步開展了生物挖掘研究。本部分內(nèi)容包括四方面工作：第一，本文通過公共數(shù)據(jù)庫、文獻搜集以及自己計算的方式全面搜集了目前可獲得的蛋白質(zhì)屬性，并對屬性的分類及存儲格式標準化問

5、題進行了探討，提出了四種屬性分類原則和兩種適合作為軟件輸入的存儲格式。第二，考察了蛋白質(zhì)屬性值的分布特性。該分析有助于對各種蛋白質(zhì)屬性的整體認識，如分子量服從單峰分布，等電點、疏水性服從多峰分布等等。第三，考察了不同生物功能的蛋白質(zhì)在起源時間、進化速率、穩(wěn)定性、分子量等15種理化屬性上的特點，重點關(guān)注了具有極端特性的功能類別，如最早起源蛋白質(zhì)集中在遺傳和物質(zhì)代謝功能相關(guān)的功能類別，而較晚起源的蛋白質(zhì)集中在免疫、趨化因子分子功能類別等。該

6、分析有助于更好認識和理解蛋白質(zhì)的生物功能與理化屬性之間的關(guān)系。第四，考察了不同染色體定位蛋白質(zhì)的理化特性，以及各種生物功能蛋白質(zhì)集合分布特點。獲得了不同染色體定位上的富集功能組，如CHR1-2、CHR4、CHR6及CHR9有較多通路富集，CHRX有多類疾病基因集合富集等。
　?。?）蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)模塊研究。蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)具有模塊化組織結(jié)構(gòu)特性，模塊研究是探索網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的一種有效手段。與傳統(tǒng)的基于網(wǎng)絡(luò)拓撲的模塊研究模式不

7、同，本文從生物特性角度描述網(wǎng)絡(luò)模塊，定義了代謝通路調(diào)控模塊和等表達量模塊兩類新的網(wǎng)絡(luò)模塊，并對其進行了識別和特性研究。第一，代謝通路調(diào)控模塊研究。在傳統(tǒng)生物化學(xué)和分子生物學(xué)中，代謝通路的研究往往只關(guān)注代謝酶與代謝小分子的關(guān)系，而很少關(guān)注其他分子對代謝通路酶的調(diào)控。但對于整個生物分子系統(tǒng)，調(diào)控分子和代謝通路一定存在緊密聯(lián)系，并且是最基礎(chǔ)、最重要的關(guān)系之一。因此，為了突出代謝通路上游調(diào)控通路的重要性，本文將代謝通路及其上游調(diào)控通路看做一個整

8、體，定義為代謝通路調(diào)控模塊。然后利用當(dāng)前公共數(shù)據(jù)庫的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，構(gòu)建了代謝通路調(diào)控模塊。所構(gòu)建模塊可應(yīng)用于探討基因功能等研究。第二，等表達量模塊研究。實驗室在前期數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及代謝網(wǎng)絡(luò)通路中存在大量鄰接蛋白質(zhì)表達豐度相近的子網(wǎng)絡(luò)。此類子網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)豐度相近是隨機現(xiàn)象，還有具有特殊生物學(xué)意義？豐度一致蛋白質(zhì)在功能上是否更為緊密？子網(wǎng)絡(luò)是否可以作為基本功能單元？值得深入探究。針對這些問題，本文首先將此類子網(wǎng)絡(luò)定義為

9、等表達量模塊，然后分別對五組不同蛋白質(zhì)定量數(shù)據(jù)下的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝網(wǎng)絡(luò)的等表達量模塊進行了識別，并證實等表達量模塊內(nèi)的蛋白質(zhì)作用對之間比總體蛋白質(zhì)作用對有更高的共表達一致性、GO（gene ontology）功能相似性及轉(zhuǎn)錄共調(diào)控特性。
　?。?）肝癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)模塊挖掘。肝癌轉(zhuǎn)移是肝癌致死的重要因素之一，但其分子機制還遠遠未研究清楚，最近的組學(xué)技術(shù)提供了從系統(tǒng)層次研究肝癌轉(zhuǎn)移的分子篩選、分子診斷等問題的新思路。本文首先提出一種整

10、合GO功能屬性的表達差異模塊搜索方法，利用兩組乳腺癌轉(zhuǎn)移 mRNA表達譜數(shù)據(jù)進行性能評估，結(jié)果表明，與現(xiàn)有的兩種主流方法相比較，本文提出的方法在模塊準確性和對已知乳腺癌基因的識別精確性上得到了提高。將該方法應(yīng)用于復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院肝癌研究所的58例臨床樣本（轉(zhuǎn)移36例，非轉(zhuǎn)移22例）的mRNA表達譜數(shù)據(jù)，以及復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的8種肝癌非轉(zhuǎn)移（2種）和轉(zhuǎn)移（6種）細胞株的mRNA表達譜數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)組表達譜數(shù)據(jù)，得到不同數(shù)量的表達差異網(wǎng)