新型乙酰膽堿酯酶抑制劑的設計、合成與生物活性測定.pdf

1、以進行性記憶減退和認知障礙為特征的阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是嚴重威脅老年人生命健康的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前臨床使用的AD治療藥物主要是針對癥狀治療的乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）抑制劑。新近研究發(fā)現(xiàn)AChE，尤其是外周陰離子位點（peripheral anionic sites，PAS），能加速β淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）的聚集和沉積，

2、并與Aβ結(jié)合形成一種穩(wěn)定且神經(jīng)毒性很強的復合物。因此，開發(fā)能同時作用于AChE中心催化位點（catalytic triad）與PAS的新型抑制劑將更具前景，既能改善AD癥狀（抑制AChE）又能逆轉(zhuǎn)其病理過程（抑制Aβ的沉積），為AD的治愈提供了一個新方向。 本文以具有中等AChE抑制活性的延胡索類生物堿corydaline為先導化合物，研究了它與AChE的相互作用模式，引入開環(huán)與增長碳鏈長的思想，虛擬篩選獲得了一系列具有潛在高活

3、性的開環(huán)衍生物；對預測活性較高的4個開環(huán)衍生物（Ⅰ1～Ⅰ4）進行了合成研究與結(jié)構(gòu)表征；并對目標產(chǎn)物Ⅰ1～Ⅰ4與關鍵中間體Ⅵ1～Ⅵ4進行了體外AChE抑制活性測定及藥代動力學與毒性（ADMET）預測。 利用分子對接方法GOLD，研究了corydaline與AChE的結(jié)合模型，并虛擬篩選了一系列具有不同碳鏈長度和取代基的開環(huán)衍生物以獲得潛在高活性化合物。分子對接結(jié)果表明，corydaline與開口構(gòu)象的酶結(jié)合可能性最大。結(jié)合模型顯示

4、：其A環(huán)與外周陰離子位點Tyr334產(chǎn)生π-π堆積，質(zhì)子化氮原子與疏水位點Phe330產(chǎn)生陽離子-π作用，D環(huán)深入到活性口袋底部的催化位點，與芳香性殘基Trp84產(chǎn)生π-π堆積。虛擬篩選發(fā)現(xiàn)，大部分開環(huán)衍生物的得分均高于母體結(jié)構(gòu)，得分排名前15位的化合物主要為被芐氧基等大基團取代且連接碳鏈長為2～7的衍生物。 以3，4-二甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)縮合、加成、還原、環(huán)合、?；?、再還原等步驟，共合成化合物18個，其中目標產(chǎn)物4個。化合

5、物純度由TLC和HPLC檢測，結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、IR、元素分析等現(xiàn)代檢測手段鑒定，結(jié)果與化合物結(jié)構(gòu)相符。并改進了主要中間體3，4-二甲氧基苯乙酸的合成工藝，以3，4-二甲氧基苯甲醛為原料，步驟縮短為縮合、還原、氧化三步，產(chǎn)率由45.0％提高到62.6％。 對目標產(chǎn)物Ⅰ1～Ⅰ4及關鍵中間體Ⅵ1～Ⅵ4進行了體外AChE抑制活性測定，均表現(xiàn)出較強的抑制活性，其中5個化合物的抑制活性比陽性對照藥物加蘭他敏（GNT）高，活性最強的化合物Ⅰ