青少年的成年起病型糖尿病及糖尿病周圍神經(jīng)病變的分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、糖尿病是一種由遺傳與環(huán)境因素共同參與并相互作用的疾病，其發(fā)生發(fā)展的分子遺傳學(xué)機制尚未闡明。此外，不同種族間糖尿病的遺傳易感性存在差異。因而本論文在中國人群中開展糖尿病病因?qū)W探索，一方面聚焦于青少年的成年起病型糖尿病5型，探討肝細胞核因子1β基因大片段缺失、重復(fù)在中國漢族特殊糖尿病人群中的發(fā)生情況。另一方面，聚焦于糖尿病周圍神經(jīng)病變，探討中國人2型糖尿病易感位點與外周神經(jīng)功能的相關(guān)性。本論文的主要內(nèi)容與結(jié)果如下：
　　1.中國漢族特

2、殊糖尿病人群中肝細胞核因子1β基因大片段缺失、重復(fù)篩查研究
　　本研究旨在運用多重連接探針擴增技術(shù)（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification，MLPA）對糖尿病伴腎臟功能異常和/或腎臟結(jié)構(gòu)異常的患者進行大片段缺失、重復(fù)篩查和臨床表型研究。了解上海及其周邊地區(qū)肝細胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor1β，HNF-1β）基因大片段缺失、重復(fù)發(fā)生情況。入

3、選101例糖尿病伴腎臟結(jié)構(gòu)異常和/或腎功能受損的患者（直接測序法未檢測出存在肝細胞核因子1β基因突變），運用MLPA技術(shù)進行HNF-1β基因大片段缺失、重復(fù)篩查，并進行臨床表型分析。結(jié)果顯示，在糖尿病伴腎臟結(jié)構(gòu)異常和/或腎功能受損的患者中發(fā)現(xiàn)1例多發(fā)腎囊腫伴右腎發(fā)育不全、雙子宮、胰腺體尾部萎縮患者存在HNF-1β整個基因雜合性缺失。該患者在糖尿病與腎病病情或是其他臨床表現(xiàn)上，與HNF-1β基因點突變患者無明顯差異，使用胰島素后血糖水平處

4、于可控狀態(tài)，且其治療方案與部分點突變患者相似，除了在糖尿病診斷年齡上早于點突變患者的平均年齡。HNF-1β基因大片段缺失在中國上海及其周邊地區(qū)特殊類型糖尿病人群中發(fā)生率較低，約占臨床表型疑似青少年的成年起病型糖尿病5型（Maturity onset diabetes of theyoung5，MODY5）患者的1％。
　　2.中國人2型糖尿病易感位點與外周神經(jīng)功能的關(guān)聯(lián)研究
　　本研究探討中國人2型糖尿病易感位點與中國漢族2

5、型糖尿病患者外周神經(jīng)功能的相關(guān)性。入選1900例2型糖尿病患者，對所有受試者進行神經(jīng)傳導(dǎo)檢查來評估其外周神經(jīng)功能。選取10個中國人2型糖尿病易感位點PPARG-rs1801282、IGF2BP2-rs7651090、CDKAL1-rs7756992、CDKN2A/2B-rs10811661、IDE-KIF11-HHEX-rs1111875、TCF7L2-rs7903146、HNF1β-rs4430796、KCNQ1-rs2237892、

6、SLC30A8-rs13266634和KCNJ11-rs5219，用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜的方法對其進行基因型分型。研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病人群中，KCNJ11-rs5219（E23K）和與神經(jīng)傳導(dǎo)檢查各參數(shù)存在相關(guān)性，校正年齡、2型糖尿病病程及HbA1c后，結(jié)果顯示：傳導(dǎo)速度Z-score：β：0.113，P=0.01；波幅Z-score：β：0.133，P=0.01；潛伏期Z-score：β：-0.116，P=0.01；總Z

7、-score：β：0.106，P=0.036。CDKAL1-rs7756992和TCF7L2-rs7903146與波幅Z-score存在相關(guān)性（校正年齡、病程及HbA1c后P值分別為0.028和0.016），但與傳導(dǎo)速度Z-score（校正年齡、病程及HbA1c后P值分別為0.393和0.281）及潛伏期Z-score（校正年齡、病程及HbA1c后P值分別為0.286和0.273）不存在相關(guān)性。其余7個單核苷酸多態(tài)性（single nu