腦膠質(zhì)瘤手術(shù)預(yù)后影響因素及腦功能網(wǎng)絡(luò)變化的研究.pdf

1、研究背景和目的：腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤，大多數(shù)屬于惡性腫瘤，預(yù)后較差，致殘率和致死率較高，尤其是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），缺乏特效的治療方式一直被認(rèn)為無(wú)法治愈。目前腦膠質(zhì)瘤的治療方式仍然是以手術(shù)為主，輔以術(shù)后放化療的綜合治療,提倡個(gè)體化診治模式，治療的主要目標(biāo)是緩解癥狀，延長(zhǎng)生存期和改善生存質(zhì)量。因此，如何提高腦膠質(zhì)瘤患者的生存期以及改善生存質(zhì)量成為研究熱點(diǎn)之一，探討腦膠質(zhì)瘤的臨床治療預(yù)后影響因素，具有重要的臨床治療指導(dǎo)意

2、義。
　　國(guó)內(nèi)外研究表明，腦膠質(zhì)瘤具有多項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素，其中手術(shù)結(jié)果是重要的臨床獨(dú)立因素之一。自從2004年替莫唑胺在中國(guó)開始用于臨床，2008年Stupp方案在中國(guó)大規(guī)模推廣以來(lái)，使得膠質(zhì)瘤臨床治療進(jìn)入現(xiàn)代放化療階段。然而，近十年來(lái)在綜合治療下，影響預(yù)后的因素有哪些？手術(shù)因素是否仍然是十分重要的臨床因素?手術(shù)切除程度與臨床結(jié)局究竟如何？目前我國(guó)尚缺少該方面的臨床資料。在當(dāng)前治療策略下這些問(wèn)題仍需要進(jìn)一步澄清，以便進(jìn)一步提高臨床

3、治療效果。
　　手術(shù)質(zhì)量影響腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后、腦功能（運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言）、認(rèn)知功能以及生活質(zhì)量，目前有觀點(diǎn)認(rèn)為腦功能、認(rèn)知功能和腦功能網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，提高腦功能網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)，對(duì)于選擇更好的手術(shù)方式，改善手術(shù)質(zhì)量，提高患者的生存質(zhì)量，有重要的臨床意義。現(xiàn)階段也缺乏客觀的評(píng)價(jià)腦功能的影像學(xué)方法，通過(guò)對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究，可能會(huì)尋得一種新的評(píng)估腦功能的客觀影像學(xué)手段，應(yīng)用于臨床，繼而提高腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)質(zhì)量。因此，深入研究腦膠質(zhì)瘤病人的腦功能網(wǎng)絡(luò)很

4、有必要。
　　近年來(lái)RS-fMRI技術(shù)飛速發(fā)展，對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)不斷提高，腦功能網(wǎng)絡(luò)已得到認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究者和神經(jīng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域醫(yī)生的廣泛認(rèn)同，成為腦科學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。腦功能網(wǎng)絡(luò)為探索認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)和各種腦疾病的病理生理機(jī)制提供了大量極為重要的信息，輕度認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥、阿爾茲海默病、偏頭痛等許多腦疾病證實(shí)與腦功能網(wǎng)絡(luò)受損有關(guān)。越來(lái)越多的研究也證實(shí)了腦膠質(zhì)瘤導(dǎo)致了腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變，并且可能與腦認(rèn)知功能障礙有關(guān)。腦功能網(wǎng)絡(luò)

5、的異常模式可能比腦結(jié)構(gòu)的異常模式更加適合用來(lái)分析腦膠質(zhì)瘤的病理生理機(jī)制，更好的提高手術(shù)質(zhì)量以及指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤的臨床治療。然而，我們對(duì)腦膠質(zhì)瘤腦功能網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)尚處于初步探索階段，腦功能網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能之間的關(guān)系也并不清楚，臨床上也缺乏評(píng)估認(rèn)知功能障礙的客觀影像學(xué)方法，利用腦功能連接的分析方法研究腦膠質(zhì)瘤的腦功能網(wǎng)絡(luò)，有望在以上這些方面得到更多的有價(jià)值的信息。
　　本研究旨在探討腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)預(yù)后影響因素，研究腦膠質(zhì)瘤腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化與認(rèn)

6、知功能障礙關(guān)系，為保護(hù)腦功能及認(rèn)知功能尋找更好的手術(shù)治療方式，提高腦膠質(zhì)瘤的臨床治療，延長(zhǎng)患者的生存期以及提高生存質(zhì)量提供客觀依據(jù)。
　　方法：
　　一、替莫唑胺時(shí)代多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后影響因素研究
　　回顧性分析2004年12月至2014年12在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療，術(shù)后輔助放化療的61例GBM患者的臨床資料，評(píng)價(jià)性別、年齡、病變部位、病變數(shù)量、腫瘤體積、病程時(shí)間、術(shù)前 Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)

7、分（KPS）、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)出血量、腫瘤殘余體積、手術(shù)切除程度、術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤二次切除手術(shù)、放療、化療、同步放化療等16個(gè)因素對(duì)患者生存期的影響。對(duì)Kaplan-Meier單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)行多因素Cox回歸分析。
　　二、優(yōu)勢(shì)半球額葉膠質(zhì)瘤的腦功能網(wǎng)絡(luò)變化的初步研究
　　8例左額葉腦膠質(zhì)瘤患者和8例年齡、性別、學(xué)歷相匹配的正常人兩組被試，均為右利手，在GE Signa HDxt3.0 T磁共振上進(jìn)行靜息態(tài)腦

8、功能成像，在MATLAB平臺(tái)上應(yīng)用DPARSFA4.1和SPM8軟件，根據(jù)AAL90模板（全腦共分為90個(gè)標(biāo)準(zhǔn)腦區(qū)，左右半球各45個(gè)，額葉區(qū)域左右各11個(gè)）并采用功能連接的分析方法，用腦區(qū)的平均功能連接強(qiáng)度（相關(guān)系數(shù)r值經(jīng)Fisher Z轉(zhuǎn)換再Z值平均化）來(lái)衡量每個(gè)被試各個(gè)尺度（全腦90腦區(qū)、半球45腦區(qū)和額葉區(qū)域11腦區(qū)三種尺度）腦區(qū)功能網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)弱，再分別比較兩組間和兩組各自左右對(duì)應(yīng)的各個(gè)尺度腦區(qū)的功能網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)弱的差異，各個(gè)尺度腦區(qū)的平

9、均功能連接強(qiáng)度最后與臨床認(rèn)知功能量表評(píng)分（額葉功能FAB量表、MOCA量表）、腫瘤體積和腫瘤侵襲BA分區(qū)個(gè)數(shù)作相關(guān)分析。
　　結(jié)果：
　　一、替莫唑胺時(shí)代多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后影響因素研究
　　1.影響GBM患者生存期的單因素分析結(jié)果：Kaplan-Meier法分析結(jié)果顯示，與術(shù)前KPS評(píng)分≥70、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)≥240 min、腫瘤殘余體積≤3 cm3、全部切除、放療、化療及同步放化療患者比較，術(shù)前KPS評(píng)分＜70分、手

10、術(shù)時(shí)長(zhǎng)＜240 min、腫瘤殘余體積＞3 cm3、非全部切除、未放療、未化療及非同步放化療者生存時(shí)間短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.影響 GBM患者生存期的多因素分析結(jié)果： Cox多元回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前KPS評(píng)分＜70分、腫瘤殘余體積＞3 cm3、未同步放化療是影響GBM患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　二、優(yōu)勢(shì)半球額葉膠質(zhì)瘤的腦功能網(wǎng)絡(luò)變化的初步研究
　　1.認(rèn)知功能量表評(píng)分比較：（1）腦膠質(zhì)瘤組（22.3±4.0

11、）和正常對(duì)照組（26.4±3.2） MOCA量表評(píng)分比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著；（2）腦膠質(zhì)瘤組（14.9±2.1）和正常對(duì)照組（17.9±0.4）FAB量表評(píng)分比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。腦膠質(zhì)瘤組認(rèn)知功能評(píng)分較正常對(duì)照組明顯下降。
　　2.腦區(qū)間腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的比較:（1）腦膠質(zhì)瘤組全腦90腦區(qū)（0.30?0.11）、左半球45腦區(qū)（0.32?0.11）、右半球45腦區(qū)（0.31?0.11）、左額葉區(qū)域的11腦區(qū)（0.46?0.13）以及

12、右額葉區(qū)域的11腦區(qū)（0.42?0.08）與正常人組全腦90腦區(qū)（0.39?0.10）、左半球45腦區(qū)（0.39?0.10）、右半球45腦區(qū)（0.40?0.10）、左額葉區(qū)域的11腦區(qū)（0.44?0.06）以及右額葉區(qū)域的11腦區(qū)（0.47?0.08）對(duì)應(yīng)的腦區(qū)比較,平均功能連接強(qiáng)度均無(wú)顯著性差異，但腦膠質(zhì)瘤組全腦90腦區(qū)、左半球45腦區(qū)和右半球45腦區(qū)的平均功能連接強(qiáng)度呈下降趨勢(shì)。（2）腦膠質(zhì)瘤組左45腦區(qū)（0.32?0.11）與右4

13、5腦區(qū)（0.31?0.11）、左11腦區(qū)（0.46?0.13）與右11腦區(qū)（0.42?0.08）之間的平均功能連接強(qiáng)度比較，平均功能連接強(qiáng)度相當(dāng)，統(tǒng)計(jì)學(xué)未見明顯差異；正常對(duì)照組左45腦區(qū)（0.39?0.10）與右45腦區(qū)（0.40?0.10）、左11腦區(qū)（0.44?0.06）與右11腦區(qū)（0.47?0.08）之間的平均功能連接強(qiáng)度比較，平均功能連接強(qiáng)度也相當(dāng)，統(tǒng)計(jì)學(xué)也未見明顯差異。
　　3.腦功能網(wǎng)絡(luò)平均功能連接強(qiáng)度與認(rèn)知功能相關(guān)

14、分析：（1）全腦90腦區(qū)、優(yōu)勢(shì)半球45腦區(qū)以及優(yōu)勢(shì)半球的額葉11腦區(qū)的平均功能連接強(qiáng)度均與MOCA量表評(píng)分呈正相關(guān)；（2）全腦90腦區(qū)、優(yōu)勢(shì)半球45腦區(qū)以及優(yōu)勢(shì)半球的額葉11腦區(qū)的平均功能連接強(qiáng)度均與 FAB量表評(píng)分呈正相關(guān)。左額葉腦膠質(zhì)瘤明顯影響患者的認(rèn)知功能。
　　4.腦功能網(wǎng)絡(luò)平均功能連接強(qiáng)度與腫瘤體積和腫瘤波及 BA分區(qū)相關(guān)分析:（1）腦功能網(wǎng)絡(luò)平均功能連接強(qiáng)度與腫瘤體積無(wú)關(guān)；（2）優(yōu)勢(shì)半球平均功能連接強(qiáng)度（0.32?0.

15、11）與BA分區(qū)個(gè)數(shù)（6.9?3.4）呈負(fù)相關(guān)，腫瘤侵犯的范圍越大，腦功能網(wǎng)絡(luò)受損越嚴(yán)重。
　　結(jié)論：
　　1.在替莫唑胺為主的放化療治療手段下，手術(shù)仍然是影響GBM生存期重要的臨床因素，術(shù)后腫瘤殘余體積≤3cm3，術(shù)前KPS評(píng)分≥70分，術(shù)后行同步放化療，患者的生存預(yù)后較好。
　　2.優(yōu)勢(shì)半球額葉腦膠質(zhì)瘤影響患者認(rèn)知功能，并且腦功能網(wǎng)絡(luò)平均連接強(qiáng)度呈下降趨勢(shì)，加大樣本量，這種趨勢(shì)可望得到進(jìn)一步的證實(shí)。
　　3.