中國(guó)人群動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）是一類嚴(yán)重影響人類身體健康的疾病，由動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心腦血管疾病包括冠心病、腦卒中已經(jīng)成為現(xiàn)代社會(huì)中最主要致死和致殘的原因。動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生由環(huán)境因素和遺傳因素共同決定，且多呈復(fù)雜性遺傳模式。通過家系定位克隆和候選基因關(guān)聯(lián)分析，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到一些基因在動(dòng)脈粥樣硬化的過程中發(fā)揮著作用。近年來，隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wideassociation study）的開展，發(fā)現(xiàn)了一些

2、基因和SNP 位點(diǎn)對(duì)于人群中動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在很大程度上增加了我們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化分子遺傳機(jī)制的理解。但目前的大多數(shù)全基因組關(guān)聯(lián)分析是在歐洲裔白人群體中進(jìn)行，其研究結(jié)果并不一定能夠完全適用于中國(guó)人群，因此尋找中國(guó)人群特異性與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的基因和位點(diǎn)，以及發(fā)現(xiàn)已報(bào)道位點(diǎn)在中國(guó)人群中是否具有不同的遺傳表現(xiàn)形式，是我們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化疾病分子遺傳學(xué)研究的重點(diǎn)之一。本研究通過病例-對(duì)照研究，對(duì)兩個(gè)SNP位點(diǎn)與中國(guó)漢族人群動(dòng)脈粥樣硬化的

3、關(guān)聯(lián)進(jìn)行了研究。
　　 第一部分：多態(tài)rs11206510與中國(guó)漢族人群冠心病、缺血性腦卒中和低密度脂蛋白濃度的關(guān)聯(lián)研究
　　 之前的多個(gè)不同的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究結(jié)果均顯示，位于染色體1p32 區(qū)域的SNP 位點(diǎn)rs11206510的大等位T與歐洲裔白人群體中血清低密度脂蛋白濃度（LDL-c）以及冠心病（CAD）的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，但是該位點(diǎn)是否也與中國(guó)漢族人群LDL-c濃度和CAD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，以及是否與缺血性腦卒中相關(guān)需

4、要進(jìn)一步的研究。通過對(duì)一個(gè)1415例樣本的普通人群群體的研究，我們分析了rs11206510與中國(guó)漢族人群血清LDL-c是否存在關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示rs11206510的小等位C，而非大等位T對(duì)于中國(guó)漢族人群血清LDL-c濃度的增加具有風(fēng)險(xiǎn)（矯正后P-adj=0.002）。同時(shí)，我們?cè)谝粋€(gè)包含1543例CAD 病例和1240例冠心病對(duì)照的群體中，研究了rs11206510與冠心病之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示rs11206510小等位C 顯著增加早發(fā)型

5、冠心病群體中（男性≤50歲，女性≤55歲，病例380例，對(duì)照1240例）冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（P-adj=0.002，OR=1.89），但在總冠心病群體和遲發(fā)型冠心病群體中二者沒有顯著關(guān)聯(lián)（總冠心病群體P-adj=0.82，遲發(fā)型冠心病群體P-adj=0.50）。為研究rs11206510是否也與缺血性腦卒中相關(guān)，我們?cè)趦蓚€(gè)獨(dú)立的缺血性腦卒中群體中對(duì)rs11206510與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了研究。在樣本主要來自中國(guó)北方地區(qū)居民的Gene

6、ID-north 群體中（1205例病例樣本，1205例對(duì)照樣本），rs11206510小等位C顯著增加缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（P-adj=1.13x10-5，OR=1.71)。在另外一個(gè)獨(dú)立群體GeneID-central中，樣本主要來自華中地區(qū)，其中病例692例，對(duì)照樣本882例，rs11206510小等位C 亦與缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（P-adj=9.32x10-5，OR=1.70）。我的研究結(jié)果顯示rs11206510的小

7、等位C與中國(guó)漢族人群LDL-c濃度和早發(fā)型CAD是顯著相關(guān)的，并且，我們首次發(fā)現(xiàn)rs11206510與缺血性腦卒中顯著相關(guān)。
　　 第二部分：APJ基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群動(dòng)脈粥樣硬化以及左室收縮功能不全的關(guān)聯(lián)分析
　　 動(dòng)物模型和細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Apelin和其受體APJ組成的信號(hào)通路與心衰、血壓調(diào)節(jié)等顯著相關(guān)，此外還發(fā)現(xiàn)其可能與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。之前的GWAS 研究發(fā)現(xiàn)，位于APJ 受體基因5’上游的一系列SNP 位

8、點(diǎn)與腦卒中顯著相關(guān)，且其中位于APJ 核心啟動(dòng)區(qū)域的SNP 位點(diǎn)rs9943582 具有功能性改變，能夠通過改變與SP1轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合能力而影響啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，該位點(diǎn)可能是一個(gè)重要的具有功能學(xué)意義的致病位點(diǎn)，其與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系需要進(jìn)一步研究，而且APJ 受體與心衰的發(fā)生具有較強(qiáng)的聯(lián)系，rs9943582 還可能與心衰具有關(guān)聯(lián)。
　　 我們通過一個(gè)冠心病研究群體（1751例病例，1022例對(duì)照樣本）和一個(gè)缺血性腦卒中研究群體

9、（1158例病例，1265例對(duì)照樣本），發(fā)現(xiàn)rs9943582與中國(guó)漢族冠心病和腦卒中均無顯著關(guān)聯(lián)（冠心病群體：P-adj=0.22，缺血性腦卒中：P-adj=0.86）。在兩個(gè)群體中，對(duì)性別和高血壓進(jìn)行分層分析之后，也沒有發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。將1751例CAD患者根據(jù)心臟超聲左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分為CAD 伴左室收縮功能障礙組（LVEF＜40％，431例）以及CAD 且左室收縮功能正常組（LVEF＞50％，1046例）之后，發(fā)現(xiàn)CAD

10、伴左室收縮功能障礙組與CAD 且左室收縮功能正常組相比，rs9943582的A等位顯著增加CAD 病人中左室收縮功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)（P-adj=6.71×10-5，OR值為1.43）。
　　 此外，在rs9943582 還與心臟超聲檢查數(shù)量性狀如舒張末期左室內(nèi)徑、左房大小以及LVEF 顯著相關(guān)。通過我們的研究，發(fā)現(xiàn)rs9943582 可能與中國(guó)漢族人群冠心病和缺血性腦卒中無顯著關(guān)聯(lián)，但是可能顯著增加冠心病發(fā)生后發(fā)生左室收縮功能障礙的