老年病人術(shù)后神經(jīng)精神障礙的相關(guān)因素與機(jī)制探討.pdf

1、背景：
　　目前已知術(shù)前無(wú)精神障礙的老年病人，受多種因素的影響麻醉和手術(shù)后可出現(xiàn)大腦功能紊亂導(dǎo)致在術(shù)后發(fā)生的可逆的和波動(dòng)性的急性精神紊亂綜合癥稱(chēng)為術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperativecognitivedysfunction，POCD)，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、記憶受損、人格的改變和社會(huì)整合能力改變等，嚴(yán)重者出現(xiàn)癡呆。以前研究表明，老年人心臟手術(shù)后認(rèn)知功能障礙總的發(fā)生率為10％～50％，非心臟手術(shù)術(shù)后7天的發(fā)生率為25.8％，

2、有些人群在術(shù)后三個(gè)月還有表現(xiàn)（＞70歲，14％）如果不能及早診治，其發(fā)病率及死亡率會(huì)增高。
　　POCD的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，與術(shù)前、術(shù)中以及手術(shù)因素相關(guān)。目前認(rèn)為，術(shù)后認(rèn)知功能障礙是老年病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化的基礎(chǔ)上，有手術(shù)和麻醉誘發(fā)，多種因素聯(lián)合作用所致的神經(jīng)功能減退，涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的紊亂。本研究在臨床角度探討POCD的預(yù)警指標(biāo)、藥物的干預(yù)，并采用回顧性分析進(jìn)行相關(guān)危險(xiǎn)因素的總結(jié)，另外從基礎(chǔ)研究進(jìn)一

3、步探討POCD的發(fā)病機(jī)制，為臨床早期預(yù)防、早期治療尋找出路。
　　第一部分：臨床研究
　　一、老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后急性認(rèn)知功能減退的預(yù)警
　　目的：探討老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后急性認(rèn)知功能減退(POCD)的發(fā)生及神經(jīng)退行變、神經(jīng)炎癥指標(biāo)的表達(dá)。方法：選擇擇期行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者66例，年齡65～85歲，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。選擇硬膜外聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，穿刺成功后抽取腦脊液2ml，麻醉前、術(shù)后1、3、7天采取靜脈血8ml。采

4、用ELISA法檢測(cè)腦脊液及血漿中人Aβ1-40、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平，采用熒光定量PCR法檢測(cè)全血Aβ1-40前體蛋白(APP)、HMGB1、IL-1βmRNA表達(dá)水平，并分別在術(shù)前、術(shù)后7天進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)定。結(jié)果:66例患者術(shù)后7d有16例發(fā)生POCD，POCD的發(fā)生率為24.2％。POCD組腦脊液中Aβ1-40、HMGB1濃度與非認(rèn)知功能減退(NPOCD)組相比，無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。POCD組術(shù)后1、3

5、、7d血漿HMGB1濃度均較術(shù)前明顯升高，Aβ1-40濃度術(shù)后3、7d較術(shù)前明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);NPOCD組術(shù)后3天血漿Aβ1-40、HMGB1濃度較術(shù)前升高，術(shù)后7d均基本恢復(fù)術(shù)前水平，Aβ1-40術(shù)后3、7d均升高。所有患者術(shù)后1、3d全血APP、HMGB1、IL-1βmRNA表達(dá)水平均較術(shù)前明顯升高，術(shù)后7d基本恢復(fù)術(shù)前水平。組間比較，兩組術(shù)后1d血漿Aβ1-40濃度、術(shù)后7d各指標(biāo)的mRNA相比較，無(wú)顯著性

6、差異(P＞0.05);POCD組3、7d血漿Aβ1-40濃度低于NPOCD組，其余指標(biāo)各時(shí)間血漿濃度及全血mRNA均明顯高于NPOCD組(P＜0.05)。結(jié)論：老年患者在硬膜外聯(lián)合蛛網(wǎng)膜下腔阻滯行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后POCD組全血中HMGB1、IL-1β濃度升高，Aβ1-40的降低，可能預(yù)示POCD的發(fā)生與外周和中樞炎癥有關(guān)。
　　二、髖關(guān)節(jié)置換老年患者術(shù)后譫妄和術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素
　　目的：篩查髖關(guān)節(jié)置換老年患者術(shù)后譫妄

7、(POD)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)的危險(xiǎn)因素。方法：選擇本院2010年5月～2012年8月期間擇期硬膜外麻醉下行髖關(guān)節(jié)置換患者200例，年齡＞65歲，性別不限，體重50～70kg，ASA分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)。術(shù)后1-2d根據(jù)患者是否發(fā)生譫妄分為術(shù)后譫妄組(POD)和術(shù)后非譫妄組(NPOD)，術(shù)后3-7d根據(jù)患者是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙分為術(shù)后認(rèn)知功能障礙組(POCD)和術(shù)后非認(rèn)知功能障礙(NPOCD)組。記錄患者年齡、性別、體重、受傷時(shí)間、每

8、周飲酒量、受教育程度、術(shù)前是否抑郁、合并高血壓、糖尿病、冠心病、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中低血壓次數(shù)、術(shù)后VAS評(píng)分。篩查髖關(guān)節(jié)置換術(shù)老年患者POD和POCD的危險(xiǎn)因素以及對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行排序。結(jié)果：31例患者發(fā)生術(shù)后譫妄，發(fā)生率18.3％，56例患者發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙，發(fā)生率38.9％。Logistic回歸分析結(jié)果顯示:術(shù)后譫妄危險(xiǎn)因素前四位的是年齡、受傷時(shí)間、術(shù)前抑郁、術(shù)前合并糖尿病;術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素前四位的是年齡、術(shù)中低

9、血壓、受傷時(shí)間、術(shù)前抑郁（P＜0.05）。結(jié)論：術(shù)后譫妄危險(xiǎn)因素前四位的是年齡、受傷時(shí)間、術(shù)前抑郁、術(shù)前合并糖尿病;術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素前四位的是年齡、術(shù)中低血壓、受傷時(shí)間、術(shù)前抑郁，其中年齡、受傷時(shí)間以及術(shù)前抑郁是術(shù)后譫妄和術(shù)后認(rèn)知功能障礙的共同危險(xiǎn)因素。
　　三、帕瑞昔布鈉對(duì)老年股骨頭置換術(shù)患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S-100β蛋白及術(shù)后認(rèn)知功能的影響
　　目的：探討帕瑞昔布鈉圍術(shù)期對(duì)老年股骨頭置換術(shù)患者血清神

10、經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白與術(shù)后譫妄(POD)、術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)發(fā)生率的影響。方法：經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)同意并與患者家屬簽訂知情同意書(shū)，選擇2011年1月至2012年5月在青島市市立醫(yī)院東院與青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)骨科腰麻～硬膜外聯(lián)合麻醉下急診股骨頭置換術(shù)老年患者80例，性別不限，年齡＞70歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)體格情況分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，隨機(jī)數(shù)字法分為2組（n=40）:嗎啡圍術(shù)期鎮(zhèn)痛對(duì)照組（C組）及帕瑞昔布鈉圍術(shù)期鎮(zhèn)

11、痛組（P組）。P組患者將帕瑞昔布鈉20mg或40mg（體質(zhì)量50kg為區(qū)分依據(jù)）以生理鹽水2ml稀釋靜脈注射鎮(zhèn)痛，每12h1次，連續(xù)6次;C組首次靜脈注射嗎啡2mg或4mg作為對(duì)照。2組均額外根據(jù)患者鎮(zhèn)痛需要每次追加嗎啡2mg使疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)達(dá)3分以下。主要觀察指標(biāo):(1)2組術(shù)后住院時(shí)間，嗎啡追加量;(2)2組POD的發(fā)生率與術(shù)后3d(T1)、1周(T2)、3個(gè)月(T3)及6個(gè)月(T4)患者POCD的發(fā)生率;(3)2組各隨

12、機(jī)抽取20例于采取鎮(zhèn)痛措施前(t0)、麻醉前(t1)、術(shù)畢(t2)、術(shù)后6h(t3)、24h(t4)及48h(t5)檢測(cè)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白濃度;(4)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)果：與C組相比較，P組嗎啡追加量及術(shù)后住院時(shí)間降低[(7.9±2.6mg)比(31.3±3.9mg)，(11.4±1.5)d比(12.3±1.6)d，P均＜0.05];P組POD及T1～T4POCD發(fā)生率降低（22.5％比45％，17.5

13、％、12.5％、7.5％、2.5％比37.5％、32.5％、25％、17.5％，P均＜0.05）;P組血清NSE濃度在t2～t5時(shí)降低[(7.1±2.7)μg/L、(9.5±3.6)μg/L、(8.4±3.6)μg/L、(7.2±2.8)μg/L比(9.4±4.1)μg/L、(13.6±5.0)μg/L、(11.1±3.7)μg/L、(9.4±3.3)μg/L，P均＜0.05]，血清S-100β蛋白濃度在t1～t5時(shí)降低[(0.61±0

14、.27)μg/L、(0.99±0.38)μg/L、(0.73±0.25)μg/L、(0.65±0.28)μg/L、(0.87±0.32)μg/L比(0.83±0.36)μg/L、(1.48±0.57)μg/L、(0.98±0.37)μg/L、(0.88±0.29)μg/L、(1.12±0.45)μg/L，P均＜0.05]，其他時(shí)間點(diǎn)2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);2組均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論：帕瑞昔布鈉圍術(shù)期鎮(zhèn)痛減輕中樞神經(jīng)系

15、統(tǒng)損傷，改善老年患者術(shù)后認(rèn)知功能，利于患者康復(fù)。
　　第二部分，實(shí)驗(yàn)研究
　　一、老年大鼠脾切除術(shù)后認(rèn)知功能的改變與其海馬組織腺苷酸活化蛋白激酶的表達(dá)
　　目的：評(píng)價(jià)海馬腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及炎性因子的表達(dá)與老齡大鼠脾切除術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)的關(guān)系。方法：健康清潔級(jí)雄性老齡SD大鼠90只，體重480～550g，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為3組:對(duì)照組（C組，n=10，注射生理鹽水）、麻醉組（A組，n=4

16、0，只進(jìn)行麻醉）和手術(shù)組（S組，n=40麻醉后進(jìn)行脾切除手術(shù)）。A組用10％水合氯醛進(jìn)行麻醉，S組在進(jìn)行與A組相同的麻醉后進(jìn)行脾切除手術(shù)。A組和S組在處理前及模型建立后1、3、5、7d進(jìn)行Morris水迷宮測(cè)試并在測(cè)試后隨機(jī)處死10只老鼠取海馬組織。水迷宮測(cè)試記錄逃避潛伏期和游泳距離。海馬組織則采用Westernblot法測(cè)定AMPK、磷酸化AMPK(p-AMPK)、NF-κB、IL-1β、TNF-α的表達(dá)水平。結(jié)果：水迷宮測(cè)試結(jié)果顯示

17、與C組、A組相比S組術(shù)后1、3、5d逃避潛伏期和游泳距離延長(zhǎng)（P＜0.05）;與C組、A組相比S組術(shù)后1、3、5、7dAMPK表達(dá)上調(diào)（P＜0.05），p-AMPK術(shù)后1、3、5d表達(dá)上調(diào)（P＜0.05）;與C組比較，S組術(shù)后1、3、5dNF-κB表達(dá)上調(diào)（P＜0.05);IL-1β術(shù)后1、3、5、7d均上調(diào)（P＜0.05），TNF-α術(shù)后1、3d上調(diào)（P＜0.05）。結(jié)論：脾切除術(shù)后腺苷酸活化蛋白激酶被激活，且炎性因子表達(dá)量增加。老年

18、大鼠脾切除術(shù)后腺甘酸活化蛋白激酶及炎性因子表達(dá)增加是出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能改變的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制。
　　二、手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)老年大鼠海馬區(qū)腺苷酸活化激酶mRNA表達(dá)及星形膠質(zhì)細(xì)胞活性影響
　　目的：探討手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)老年大鼠海馬區(qū)腺苷酸活化激酶(AMPK)mRNA表達(dá)及星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的影響。方法：18月齡SD雄性大鼠70只隨機(jī)分為兩組:手術(shù)組（S組，n=35）、對(duì)照組（C組，n=35），S組用水合氯醛麻醉后進(jìn)行脾切除手術(shù)，C組僅進(jìn)行水合氯醛

19、麻醉。兩組再根據(jù)觀察時(shí)間點(diǎn)（手術(shù)前1天和麻醉和手術(shù)后1、3、5和7天）分為5個(gè)亞組:S0、S1、S3、S5、S7組和C0、C1、C3、C5、C7組，每組7只，用Morris水迷宮測(cè)試?yán)夏甏笫蟮恼J(rèn)知功能，rt-PCR定量法測(cè)量海馬區(qū)AMPKmRNA的表達(dá)，免疫組化計(jì)數(shù)法測(cè)量海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP的表達(dá)。結(jié)果：與術(shù)前比較，S1和S3組Morris水迷宮測(cè)試逃避潛伏期和總路程明顯延長(zhǎng)（P＜0.05)，S1、S3和S5AMPKmRNA表達(dá)出現(xiàn)

20、明顯增高;星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP的表達(dá)在S1和S3增高明顯（P＜0.05）;與C組比較，S1和S3組Morris水迷宮測(cè)試逃避潛伏期和總路程明顯延長(zhǎng)（P＜0.05），S1、S3和S5AMPKmRNA表達(dá)出現(xiàn)明顯增高;星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP的表達(dá)在S1和S3增高明顯（P＜0.05），在整個(gè)過(guò)程中C組和術(shù)前相比差異不顯著（P＞0.05）。結(jié)論：大鼠脾切除術(shù)后出現(xiàn)了短暫認(rèn)知功能的損傷，海馬區(qū)AMPKmRNA表達(dá)增高，星形膠質(zhì)細(xì)胞胞漿GFAP表達(dá)增