7-羥基-3-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-4H-色烯-4-酮及其衍生物的合成及生物活性研究.pdf

1、2-甲氧基雌二醇(2-ME,1)是已經(jīng)進(jìn)入臨床研究的用于腫瘤治療的新生血管抑制劑。目前對(duì)于該化合物的結(jié)構(gòu)改造,國(guó)內(nèi)外研究主要集中在對(duì)雌甾環(huán)和環(huán)上基團(tuán)的改造,而以非甾體骨架替代2-甲氧基雌二醇的甾體骨架的研究至今未見(jiàn)報(bào)道。
　　 7-羥基-3-(4-羥基苯基)-6-甲氧基-4H-色烯-4-酮(4),是大豆異黃酮的有效活性成分之一,主要來(lái)源為大豆的天然提取物,含量少且價(jià)格昂貴,國(guó)內(nèi)外的研究多數(shù)集中在其心血管和類雌激素方面的作用。該化

2、合物具有的異黃酮結(jié)構(gòu),異黃酮環(huán)與雌甾環(huán)在空間上具有十分的相似性,除此之外,化合物4還具有與2-甲氧基雌二醇相應(yīng)位置相同的基團(tuán)。為深入研究化合物4的新生血管抑制活性,本論文先合成了該化合物,測(cè)定并首次報(bào)道了其體外的新生血管抑制活性IC50=47.37μM,2-ME:EC50=8.59μM,HUVEC),同時(shí)為結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步改造提供了充足的原料來(lái)源。
　　 在化合物4的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,進(jìn)一步設(shè)計(jì)在母體化合物的4-位引入不同基團(tuán),論文探索了

3、4-位羰基與各類含碳,含氮及含硫試劑的反應(yīng)情況,共合成27個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道化合物,并逐步加深了對(duì)該類化合物物理性質(zhì),化學(xué)行為等的認(rèn)識(shí),尤其是該結(jié)構(gòu)中的4-位羰基對(duì)親核試劑的空間位阻和電性大小的要求。
　　 對(duì)目標(biāo)化合物及部分中間體進(jìn)行了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)、人肺癌細(xì)胞(A549)、人前列腺癌細(xì)胞(DU-145)抑制活性測(cè)定,其中6個(gè)化合物抑制HUVEC生長(zhǎng)的IC50小于50μM,8個(gè)化合物表現(xiàn)出對(duì)人肺癌細(xì)胞A549的生長(zhǎng)

4、有抑制作用(GI50＜20μg/mL),7個(gè)化合物表現(xiàn)出對(duì)人前列腺癌細(xì)胞DU-145的生長(zhǎng)有抑制作用(GI50＜20μg/mL)。
　　 進(jìn)一步測(cè)定了對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)有抑制活性的目標(biāo)化合物對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜細(xì)胞生長(zhǎng)的影響,以及對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和大鼠子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌VEGF的影響,結(jié)果表明化合物26對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜細(xì)胞生長(zhǎng)的半數(shù)抑制濃度(IC50)為53.6μmol/L,顯示了對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制活性,同時(shí)該化