苯氨基甲酸酯類(lèi)乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和生物活性研究.pdf

1、以非色林(Phenserine)為代表的苯氨基甲酸酯類(lèi)AChE抑制劑作為阿爾茨海默病治療藥物的重磅炸彈受到廣泛的重視。它還能抑制APP表達(dá),具雙重作用,這對(duì)于疾病的治療極有可能帶來(lái)根本上的改善。
　　 按照經(jīng)典的藥物化學(xué)研究方法,我們?cè)O(shè)計(jì)了三個(gè)系列結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、構(gòu)象固定的四氫異喹啉類(lèi)(系列A、B)和四氫萘類(lèi)苯氨基甲酸酯衍生物(系列C)。先運(yùn)用已建立的苯氨基甲酸酯類(lèi)CATALYST藥效基團(tuán)模型和GOLD分子對(duì)接技術(shù)驗(yàn)證,再運(yùn)用基于性質(zhì)

2、的藥物設(shè)計(jì)方法進(jìn)行ADME性質(zhì)參數(shù)預(yù)測(cè),選擇活性和類(lèi)藥性較好的化合物進(jìn)行合成研究。
　　 目標(biāo)化合物按四條路線(xiàn)合成,其中四個(gè)異喹啉衍生物:6-甲氧基的2和13、7-甲氧基的29和35通過(guò)三種不同方式環(huán)合(Pictet-Spengler反應(yīng)、PPA催化環(huán)合和Bischler-Napieralski環(huán)合),由于甲氧基對(duì)于苯環(huán)電性分布的影響,2和13的環(huán)合收率均高于29和35。而1位乙基取代的異喹啉衍生物由于其位阻過(guò)大,不利于環(huán)合進(jìn)行

3、,最后我們是通過(guò)質(zhì)子化亞胺β位進(jìn)一步甲基化獲得成功。
　　 AChE抑制活性結(jié)果顯示,所有酚羥基化合物的抑制活性較差,但是在接入氨基甲酸酯藥效基團(tuán)后活性大幅提升,使多數(shù)目標(biāo)化合物都具有較強(qiáng)的AChE抑制活性,其中QQ602、QQ605、QQ609、QQ618和QQ621在1*10-7mol/L時(shí)抑制率均超過(guò)50％。A、B兩系列化合物中,在苯氨基甲酸酯類(lèi)化合物的1位引入烷基,能使化合物的活性進(jìn)一步增強(qiáng)。
　　 QQ609是

4、AChE抑制活性最強(qiáng)的化合物,濃度為1*10-7mol/L和1*10-8mol/L,時(shí),抑制率分別為79.8％和33.2％,活性?xún)?yōu)于對(duì)照藥物石杉?jí)A甲,也優(yōu)于非色林和氨基甲酸酯類(lèi)上市暢銷(xiāo)藥利斯的明,值得進(jìn)行APP抑制活性研究。
　　 CATALYST預(yù)測(cè)QQ609R的構(gòu)型異構(gòu)體活性更優(yōu)。通過(guò)手性拆分劑L-DBTA對(duì)QQ607進(jìn)行拆分,經(jīng)單晶X衍射確證,與L-DBTA成鹽的是R構(gòu)型的QQ607,再經(jīng)苯氨基甲?；?最后可合成R-QQ6