聚乙二醇-聚酯類嵌段共聚物的合成、熱致凝膠化類型轉(zhuǎn)換及藥物緩釋性能的研究.pdf

1、可注射原位凝膠在體外呈液態(tài)，可通過(guò)注射的方式植入人體，避免手術(shù)創(chuàng)傷。與化學(xué)交聯(lián)原位凝膠相比，物理交聯(lián)原位凝膠避免了化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生，具有更好的生物安全性，使用也更為簡(jiǎn)便。物理凝膠化可由多種因素導(dǎo)致，其中熱致水凝膠在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上前景特別廣闊。
　　本論文針對(duì)由聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)和脂肪族聚酯(polyester)組成的嵌段共聚物的熱致凝膠化性質(zhì)以及添加劑對(duì)熱致凝膠化性質(zhì)和藥物釋放性能的影響進(jìn)行了研究

2、。該類溫敏聚合物的嵌段均為美國(guó)FDA和中國(guó)等相關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于人體，具有良好的生物相容性和可降解吸收性。嵌段共聚物從生物醫(yī)學(xué)報(bào)批的角度仍然為新材料，并且該類熱致物理凝膠化材料在化學(xué)和材料科學(xué)方面仍存在不少科學(xué)問(wèn)題需要研究。
　　本碩士論文涉及溫敏嵌段共聚物的合成、凝膠化性質(zhì)的表征以及熱致凝膠用于緩釋抗癌藥物吉西他濱的研究。通過(guò)添加劑來(lái)調(diào)節(jié)材料的性質(zhì)是一種簡(jiǎn)便有效的手段。在考察添加劑對(duì)熱致凝膠性質(zhì)影響的過(guò)程中，本論文首次發(fā)現(xiàn)鹽誘導(dǎo)的重

3、入相反相凝膠的形成。而在藥物緩釋實(shí)驗(yàn)中，由于藥物自身的釋放具有較大的缺陷，不能滿足臨床實(shí)際使用需求，本論文則擬通過(guò)向體系中加入聚電解質(zhì)的方法來(lái)調(diào)節(jié)藥物的釋放。
　　本學(xué)位論文的創(chuàng)新工作主要包括以下幾個(gè)方面:
　　(1)合成了數(shù)種聚乙二醇-聚酯類溫敏嵌段共聚物，對(duì)這些溫敏凝膠材料在同一項(xiàng)研究里進(jìn)行了橫向比較。該類嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)可通過(guò)多個(gè)方面進(jìn)行調(diào)節(jié)，例如可使用不同的脂肪族聚酯和不同結(jié)構(gòu)的聚乙二醇（雙羥基、單羥基、多臂星形

4、結(jié)構(gòu)等）得到具有不同結(jié)構(gòu)的嵌段或者接枝型共聚物，并且根據(jù)PEG鏈段的長(zhǎng)短不同體系還可表現(xiàn)為正相凝膠或者反相凝膠。本論文通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合的方法，合成了一系列聚乙二醇-聚酯類嵌段共聚物，其中包括三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA、PCLA-PEG-PCLA，以及兩嵌段聚合物MPEG-PCL、MPEG-PLGA，通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)表征了聚合物的結(jié)晶性差異，并通過(guò)臨界膠束濃度(CMC)的測(cè)定、動(dòng)態(tài)光散射(DLS)的表征、相圖以及動(dòng)態(tài)流

5、變學(xué)性質(zhì)的測(cè)定等表征了不同嵌段共聚物的水溶液以及熱致凝膠化性質(zhì)的差異。我們的研究還揭示，聚乙二醇/聚酯類溫敏嵌段共聚物的溫敏特性與PEG這個(gè)“親水”嵌段關(guān)系極大，因?yàn)镻EG嵌段在低溫下具有良好的水溶性，而隨著溫度升高PEG的親水性下降。
　　(2)發(fā)現(xiàn)了鹽誘導(dǎo)的PEG-PLGA類嵌段共聚物重入相反相凝膠的形成。反相凝膠在低溫下為溶液狀態(tài)，便于混合藥物和細(xì)胞，注射方式也較為簡(jiǎn)便，而正相凝膠在高溫下才為溶液狀態(tài)，高溫會(huì)對(duì)很多藥物和蛋白

6、質(zhì)產(chǎn)生破壞作用，并且在高溫下以溶液狀態(tài)注射不僅操作困難，病人的順應(yīng)性也會(huì)很差，因此與正相凝膠相比，反相凝膠作為可注射熱致凝膠具有更廣泛的應(yīng)用前景。PEG/聚酯類溫敏嵌段共聚物中，當(dāng)使用不同長(zhǎng)度的PEG時(shí)體系可以分別形成正相凝膠和反相凝膠。在本論文中我們合成的MPEG-PLGA(嵌段的數(shù)均分子量分別為2000-2150)嵌段共聚物的水溶液體系在不含有任何添加劑時(shí)表現(xiàn)為正相凝膠，但是當(dāng)體系中含有足夠量適合種類的鹽時(shí)，我們首次發(fā)現(xiàn)了鹽誘導(dǎo)體系

7、由原來(lái)的正相凝膠變成了反相凝膠。通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)表明正相凝膠與重入相反相凝膠在微觀結(jié)構(gòu)與凝膠化性質(zhì)上都有所不同，因而分析推測(cè)了兩種凝膠的成膠機(jī)理，并發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象與鹽離子的種類有關(guān)，符合Hofmeister序列。
　　(3)采用合成的PLGA-PEG-PLGA熱致水凝膠緩釋親水性小分子抗癌藥物吉西他濱，構(gòu)筑了腫瘤的局部化療系統(tǒng)。與全身治療相比，局部化療可以在控制藥物釋放的同時(shí)，具有“物理靶向”的效果，使得藥物在病灶部位具有較高的治療濃度

8、，在獲得更好的治療效果的同時(shí)降低了藥物對(duì)全身正常器官組織的毒副作用?？勺⑸錈嶂履z制劑在體外可以通過(guò)簡(jiǎn)單的混合包載藥物，操作簡(jiǎn)便，注入人體后形成凝膠，作為藥物儲(chǔ)存庫(kù)，可以在病灶部位持續(xù)地釋放藥物，達(dá)到更好的治療效果。吉西他濱是晚期胰腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、局限期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物，但是該藥物代謝非?？欤w內(nèi)半衰期短，大劑量靜脈滴注會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的全身性毒副作用，并且治療效果有效。因此，本文分析認(rèn)為，采用熱致水凝膠包裹

9、吉西他濱構(gòu)筑局部化療藥物，不僅能夠延長(zhǎng)其在體內(nèi)的存在時(shí)間，提高治療效果，更能降低藥物的副作用，因而首次考察了熱致水凝膠對(duì)于吉西他濱的包裹和緩釋效果。但是作為一種親水性的小分子藥物，吉西他濱在熱致水凝膠中釋放也存在明顯的突釋效應(yīng)。在藥物具有明顯突釋的情況下，首次采用向體系中加入聚電解質(zhì)的方法來(lái)抑制突釋，并通過(guò)測(cè)定聚電解質(zhì)的表觀pKa值分析了聚電解質(zhì)的種類與濃度對(duì)釋放改善效果的差異。
　　本論文從聚乙二醇/聚酯類嵌段共聚物材料的設(shè)計(jì)合