5-羥色胺轉運體敲出小鼠下丘腦垂體腎上腺皮質軸特征性改變的研究.pdf

1、情感性精神障礙是人類精神疾病中最普通的一種，但是其病因仍然不清楚。近年來研究人員發(fā)現(xiàn)在人類5.羥色胺轉運體基因相連接的啟動子區(qū)域（5-HTTLPR）存在著長短等位基因多態(tài)性，這種多態(tài)性與個體的性格和情感性失調有關。目前，這種5-HTTLPR多態(tài)性導致的對應激敏感性增加的細胞和分子機制還不清楚。 5-羥色胺轉運體缺失（SERT-/-）或者降低（SERT+/-）的小鼠被稱之為5-羥色胺轉運體（SERT）敲出小鼠。這類型小鼠尤其是SE

2、RT+/-小鼠與5-HTTLPR短等位基因攜帶者很相似。例如，SERT+/-小鼠與野生型（SERT+I+）小鼠相比顯示SERT的表達降低50％；在人類淋巴細胞培養(yǎng)中也同樣發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR短等位基因與5-HTTLPR長等位基因相比表現(xiàn)出SERT的表達降低了50％。在行為學研究方面，SERT敲出小鼠和5-HTTLPR短等位基因攜帶者一樣，在應激條件下更容易產生激惹和焦慮癥狀。因此，SERT敲出小鼠可作為5-HTTLPR多態(tài)性導致對應激敏

3、感性增加的細胞和分子機制的研究模型。 為了弄清SERT敲出小鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA軸）及其反饋調節(jié)的變化，我們分別對SERT+/+、SERT+/-和SERT-/-小鼠在基礎和刺激條件下，從相關功能和基因表達方面，對HPA軸及其反饋調節(jié)的各個組成部分進行了系統(tǒng)研究。我們得到的結果是：1）與SERT+/+小鼠相比，在基礎條件下，SERT+/-和SERT-/-小鼠下丘腦室旁核的促皮質激素釋放激素（CRF）mRNA表達降低

4、，但高架迷宮刺激5min后，CRF mRNA表達明顯增加。2）CRF激發(fā)實驗表明，SERT-/-小鼠的CRF1型受體（CRF R1）功能明顯增強，垂體CRF R1蛋白明顯增加，而SE RT+/-小鼠的垂體CRF R1蛋白卻明顯降低，功能無明顯變化。3）免疫印跡測定表明，與SERT+/+小鼠相比，在基礎條件下，SERT+/-和SERT-/-小鼠海馬糖皮質激素受體表達升高，鹽皮質激素受體表達降低，而下丘腦、垂體和腎上腺皮質的糖皮質激素受體表