計算機輔助藥物和蛋白性質預測研究.pdf

1、近些年來，組合化學和高通量篩選技術的不斷發(fā)展產(chǎn)生了大量化學、生物和藥物等方面的相關數(shù)據(jù)。但是，得到化合物小分子的結構以及生物大分子的序列和結構的速度遠遠大于得到其相對應的性質和功能數(shù)據(jù)的速度，這在一定程度上阻礙了研究者們對知識的探索。而計算機輔助方法則提供了一條可取的有效途徑。
　　 本論文所關注的就是利用計算機輔助的方法對蛋白質大分子、藥物小分子的性質進行預測研究，以及對配體-蛋白質相互作用模式和相關生理活性進行預測研究。一方

2、面的目的是利用已知數(shù)據(jù)建立準確、快速的預測模型，以對未知樣本的性質進行預測；另一方面的目的是通過對所建立的預測模型的解釋，期望在一定程度上揭示影響性質的關鍵因素，能夠為樣本的優(yōu)化提供有用的信息；最后，期望計算機輔助預測這種方法以及所建立的預測模型能夠應用于實際中，有助于篩選出符合研究者要求的化合物分子，節(jié)約實驗成本、提高篩選速度、縮短實驗周期。
　　 論文的第一章概述了計算機輔助性質預測方法的基本原理，從數(shù)據(jù)的獲取和處理、研究樣

3、本的特征表示、模型的建立、評價和驗證這些方面進行了詳細的闡述。另外，介紹了計算機輔助配體-蛋白結合模式預測—分子對接方法的原理。最后，對本論文所使用的算法進行了介紹。
　　 論文的第二章，我們將計算機輔助性質預測方法應用于蛋白質大分子的性質預測。具體研究內容是蛋白質折疊過程中最基本的兩個方面：蛋白質折疊速率的定量預測和蛋白質折疊途徑類型的模式識別研究。在第一個研究工作中，完全從蛋白質序列角度出發(fā)，采用氨基酸序列自相關方法對101

4、條蛋白質序列進行了表征，基于遺傳算法選擇出來的關鍵特征，分別采用全局(multiple linearregression，MLR)和局部(local lazy regression，LLR)模型來預測蛋白質的折疊速率，結果顯示局部模型的預測能力優(yōu)于全局模型。而且，3-fold、5-fold和10-fold交互檢驗的結果也表明了局部模型具有很好的預測能力和穩(wěn)定性。此外，我們還分析了影響蛋白質折疊速率的關鍵特征：未折疊的熵變、疏水作用、二級

5、結構偏好以及殘基柔性。在第二個研究工作中，同樣地，完全從蛋白質序列角度出發(fā)，采用氨基酸序列自相關方法對101條蛋白質序列進行了表征，使用支持向量機-遞歸特征消除(Support Vector Machine-Recursive FeatureElimination，SVM-RFE)對所有計算得到的特征根據(jù)其支持向量的權重進行重要性排序，通過抽一法(leave-one-out，LOO)交互檢驗的結果，最小二乘支持向量機(least squ

6、are-support vector machines，LS-SVMs)方法最終使用排在前7個的重要特征建立了分類模型，準確率為91.09％，Matthews相關系數(shù)為80.88％。3-fold、5-fold和10-fold交互檢驗的結果也顯示了所建立的預測模型的預測能力和穩(wěn)定性。另外，我們還分析了氨基酸性質對蛋白折疊途徑類型的影響，比如未折疊的自由能、疏水性、二級結構分布以及電荷分布等。
　　 論文的第三章，我們將計算機輔助法

7、應用于配體-蛋白的相互作用模式和相互作用強度的預測。在第一個研究工作中，采用從蛋白、配體和蛋白-配體復合物角度出發(fā)的組合分子建模方法分析了58個分子對白明膠酶MMP-2和MMP-9的結構-活性關系和結合模式。(1)蛋白角度：蛋白分子的序列比對和結構疊合能夠更好地了解蛋白的活性位點信息；(2)抑制劑小分子角度：QSAR研究可以準確預測小分子的抑制活性，并提供影響活性的關鍵結構特征的信息；(3)蛋白-配體復合物角度：分子對接研究能夠識別關鍵

8、殘基以及更好地理解蛋白-配體的關鍵相互作用。這種從多角度出發(fā)的研究策略能夠提供很多重要的信息，并且為將來設計新的MMPs抑制劑分子提供了一種思路。在第二個研究工作中，以一系列新型MMP-13抑制劑分子為研究對象，關注了QSAR研究中的兩個重要問題：活性構象的選取和描述符的表征。在MMP-13受體結構已知的情況下，通過精確的分子對接程序Glide將所有待研究的化合物分子對接到MMP-13的活性位點處，獲得化合物分子的活性構象。在描述符表征

9、部分，使用了配體分子的結構描述符、ADME性質相關的描述符以及表征配體和蛋白相互作用的描述符，通過遺傳算法選擇出影響化合物分子抑制活性的關鍵描述符，同時建立了MLR模型(全局模型)，內部檢驗和外部檢驗都證明了其具有穩(wěn)定性和預測能力。考慮到局部模型的優(yōu)勢，我們還建立了LLR模型，與全局模型相比，局部模型能顯著提高模型的預測能力。
　　 論文的第四章，我們將計算機輔助性質預測方法應用于類藥分子ADME/Tox相關性質的預測研究中。在

10、第一個研究工作中，選取CYP2C19作為研究對象，基于7750個結構多樣性的化合物分子，采用隨機森林(random forest，RF)方法建立了識別CYP2C19底物分子的分類模型?；?200個訓練集樣本，RF選出了19個重要的描述符，并且建立了分類模型，然后對1550個外部測試集樣本進行了預測，結果顯示外部測試集的預測準確率可達93.42％，Matthews相關系數(shù)達到80.36％。所建立的RF模型運行速度快，且識別精確度高，可以

11、在藥物研發(fā)的早期階段用于識別CYP2C19的底物分子，從理論水平上為設計藥物分子的研究者提供有用的信息，減少通過代謝導致的藥物-藥物相互作用的發(fā)生概率，提高藥物的有效性、安全性。在第二個研究工作中，基于947個結構多樣性的化合物分子，采用SVM-RFE方法對計算得到的描述符根據(jù)其支持向量的權重進行了重要性排序，用LS-SVMs方法建立了識別是否能引起藥物性肝損傷的化合物分子的分類模型?；?10個訓練集樣本，通過LOO交互檢驗的結果，L