抗塵肺新藥BKP-01-041緩釋片研究.pdf

1、塵肺病是由于長(zhǎng)期在粉塵環(huán)境中工作，不可避免的吸入生產(chǎn)作業(yè)粉塵，并且粉塵在肺內(nèi)長(zhǎng)期積累而導(dǎo)致的具有不可逆性，致殘性的疾病。BKP-01-041的相關(guān)研究結(jié)果表明，它具有顯著的抑制肺部纖維化與結(jié)節(jié)形成、增強(qiáng)肺部通氣性的功能，進(jìn)而使病情得到有效地控制。而且該藥的急性、慢性毒作用都比較低，并且沒有致畸和致突變的作用。
　　 BKP-01-041普通片的規(guī)格是每次100mg，一日三次給藥，給藥次數(shù)多，容易造成血藥濃度的波動(dòng)。因此為了方便患

2、者服用，減少頻繁服藥給病人帶來的不便，長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)有效的血藥濃度，在本課題中以高粘度的HPMC為主要凝膠骨架材料，與其它填充劑等混合來制備BKP-01-041緩釋片。
　　 本課題中BKP-01-041緩釋片的釋放度使用紫外分光光度法進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)使用HPLC來測(cè)定原料藥的基本性質(zhì)，緩釋片的含量和體內(nèi)血藥濃度，HPLC很靈敏且結(jié)果更加精確，兩種方法相互結(jié)合，相互補(bǔ)充。溶解度試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BKP-01-041在水、0.1 mol/L鹽

3、酸以及pH6.8的磷酸緩沖溶液中具有相似的溶解度，并且都很大。在以上試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以HPMC為主要的骨架緩釋材料，結(jié)合相似因子，單因素考察了緩釋片體外釋放的影響條件；優(yōu)化處方和制備工藝。最終得到我們需要的BKP-01-041緩釋片，該緩釋片處方工藝精簡(jiǎn)，制片操作步驟方便簡(jiǎn)單。
　　 探討了BKP-01-041緩釋片的藥物釋放機(jī)制，使用多個(gè)模型對(duì)體外釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，且各個(gè)方程的擬合度都比較高，最終得出結(jié)果BKP-01-041緩釋

4、片的藥物的釋放機(jī)制包括擴(kuò)散與骨架溶蝕，是二者共同作用的結(jié)果。初步穩(wěn)定性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示緩釋片在光照和高溫條件下比較穩(wěn)定；但是緩釋片有吸濕現(xiàn)象，所以保存環(huán)境盡量保持密閉干燥。另外，加速實(shí)驗(yàn)(六個(gè)月)證實(shí)，被檢測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)也都沒有顯著的改變，預(yù)測(cè)其有效期可達(dá)兩年。
　　 最后，本文以家兔為受試對(duì)象，以BKP-01-041普通片為對(duì)照，對(duì)BKP-01-041緩釋片進(jìn)行單劑量給藥試驗(yàn)。使用藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件(WinNonlin)對(duì)兩種制劑的藥時(shí)

5、數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)計(jì)算。結(jié)果顯示：自制緩釋片的達(dá)峰時(shí)間3h比普通片1.17h滯后，峰濃度Cmax是93±22ng/ml，明顯低于普通片150.2±20.2 ng/ml；體內(nèi)平均駐留時(shí)間MRT分別為：8.86h、7.33h，緩釋片比普通片延長(zhǎng)；BKP-01-041緩釋片相比于普通片，生物利用度為109.98％?？梢娋忈屍琓max明顯比普通片滯后，峰濃度明顯降低，血藥濃度平穩(wěn)；表明自制緩釋片已經(jīng)具備緩釋制劑的特點(diǎn)，符合我們預(yù)期的緩釋需要。