酒石酸美托洛爾雙脈沖杯形片的研制.pdf

1、目的：脈沖制劑是根據(jù)時辰藥理學原理發(fā)展起來的新型控釋系統(tǒng)，制劑在一定時間的時滯后，即在疾病即將發(fā)作時快速、完全的釋放。病人在服藥后，經(jīng)過一定的時滯時間后，藥物在發(fā)病前或者最佳治療時間釋放出來，從而有效地預防或治療疾病，并且可以降低不良反應，減少藥物用量。
　　 研究表明人體的心率存在著明顯的時辰節(jié)律性，而導致了心絞痛的發(fā)作也存在著明顯的時辰節(jié)律性，心絞痛一般在凌晨2點～3點和6點～7點最易發(fā)作。緩控釋制劑在給藥后就開始釋放，在未

2、發(fā)病階段內(nèi)藥物維持了一定的濃度，但在需要藥物預防和治療時，體內(nèi)的藥物濃度卻達不到需要的水平，而會延誤有效的治療時機。根據(jù)此特點，我們可以將治療心絞痛的藥物研制成口服的雙脈沖制劑，既可以使心絞痛發(fā)作高峰的時候病情得到緩解，也不會影響非心絞痛時的心率。本試驗以酒石酸美托洛爾為模型藥，研制杯形雙脈沖釋放系統(tǒng)，通過篩選阻滯層的處方和用量達到不同的釋藥時滯，實現(xiàn)藥物在心絞痛發(fā)病高峰期釋藥。
　　 方法：本系統(tǒng)組成部分包括水不溶性杯形體、三

3、層片芯（兩層含藥速釋層和中間阻滯層）、脈沖阻滯層。
　　 水不溶性杯形體的選擇：為了確保杯形體不透水，保證兩次脈沖，選定乙基纖維素作為杯形體的材料。首先，選擇了不同型號的乙基纖維素(10厘泊、20厘泊、45厘泊和100厘泊)，然后，分別考察了不同型號在相同條件下的硬度、相同型號不同粒徑的乙基纖維素壓片的硬度和不同型號、相同硬度下的乙基纖維素壓片的水通透性。
　　 三層片芯的制備：將主藥和輔料過篩，混合均勻，由于混合后的粉

4、末流動性比較好，所以采用的直接壓片的工藝，壓制直徑7mm的三層片芯。片芯的外面兩層為含藥速釋層，中間層為阻滯層。速釋層由崩解劑、稀釋劑、干粘合劑組成。分別考察了處方因素、不同溶出介質(zhì)對脈沖效果的影響。
　　 阻滯層的處方選擇：采用的直接壓片的工藝制備整個脈沖片。考察了干粘合劑的用量與杯形體的粘合性質(zhì)，溶蝕材料的種類對脈沖片的脈沖效果（釋藥時滯和時滯后的累積釋放速率），并且選定溶蝕材料的用量、阻滯層的用量、脈沖片的硬度作為考察因素

5、，進行三因素三水平的正交設計，以釋藥速率為指標，優(yōu)化處方。
　　 酒石酸美托洛爾雙脈沖杯形片體外釋放試驗依照《中華人民共和國藥典》2010年第二版附錄XD溶出度測定法第三法裝置，轉速100rpm。為了模擬胃腸道釋藥的情況：前2h選用0.1mol/L鹽酸溶液250ml，2h后轉入250ml，pH5.8磷酸鹽緩沖液中繼續(xù)試驗。在規(guī)定的時間點取樣，并且在波長274nm處測定吸收度值A，據(jù)標準曲線計算藥物的濃度。
　　 穩(wěn)定性考

6、察：考察高溫、高濕和強光照射對酒石酸美托洛爾雙脈沖杯形片的穩(wěn)定性影響。分別觀察樣品外觀變化，并且計算含藥量、釋藥時滯和釋藥速率有無變化。
　　 體內(nèi)藥代動力學試驗：以Beagle犬為試驗動物，采用隨機分組法將Beagle犬分為兩組，分別口服市售酒石酸美托洛爾片和自制的酒石酸美托洛爾雙脈沖杯形片，與規(guī)定的時間點取血，然后對血漿處理后進行分析，兩周的洗脫期以后進行交叉試驗。用高效液相色譜法測定給藥前后不同時間點的血藥濃度，并且計算藥

7、代動力學參數(shù)和相對生物利用度。
　　 結果：通過單因素試驗確定了片芯的最佳處方為：25mg酒石酸美托洛爾、14mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3mg噴霧干燥乳糖和3mg微晶纖維素，壓片硬度為15kg/mm2，阻滯層為70mg。通過正交設計確定了阻滯層的最佳處方為：30％的HPMC E5、15％的HPMC K15、30％的PVPP K30、3％的微粉硅膠、10％的噴霧干燥乳糖、12％的微晶纖維素，壓片硬度為13kg/mm2，阻滯層為120

8、mg。杯形體選擇了45厘泊的乙基纖維素。
　　 片芯的硬度和崩解劑的用量對時滯后釋藥速率有一定的影響，隨著片芯的硬度的增加和崩解劑的用量的增加，釋藥速率也相應的變大。隨著HPMC K15量的增加，時滯時間加長，但是累積釋放率明顯變差。隨著脈沖片的硬度的增加，時滯時間較長，但是累積釋放速率變差。第二次脈沖可以通過改變第二個阻滯層的量控制時滯時間。溶出介質(zhì)的pH值和離子強度對脈沖釋藥時滯基本無影響。
　　 酒石酸美托洛爾雙脈

9、沖杯形片的體外溶出曲線表明，兩次釋藥時滯分別是（4.5±0.079）h和（8±0.069）h，兩次釋藥時滯后的釋放速率分別為(1.50±0.12)％/min和（2.4±0.37)％/min。
　　 影響因素試驗中，制劑在相對濕度為75％、95％的條件下，都對制劑的時滯時間有影響，使時滯時間變短，但是含量不變。在高溫試驗中，60℃條件下.5天時沒有變化，但是10天時影響了時滯時間。在40℃條件下，5天和10天都沒有變化。強光照射條

10、件下沒有影響。
　　 藥代動力學試驗研究：色譜圖表明樣品峰和其他雜峰分離良好，在血藥濃度在10ng/m1～1300ng/ml內(nèi)，線性良好，標準曲線方程為A=0.2646c+3.2034(r=0.9997)。酒石酸美托洛爾雙脈沖杯形片和市售速釋片的各項藥動學的參數(shù)分別為：
　　 two-pulsed drug released rapidly-disintegrate tablet capsuleTmax(h)5±0.40

11、821.157±0.30949.13±0.4787Cmax(ng·ml-1)958.78±133.74747.52±431.951095.55±158.66Tlag(h)4.375±0.250.4546±0.042418.5±0.41Ke(h-1)0.1924±0.048480.5164±0.1111AUC(ng·h·ml-1)4875.043±806.953273.65±430.92Relative MT(％)74.45±24.651