腫瘤臨床試驗Ⅱ-Ⅲ期無縫設(shè)計中幾個統(tǒng)計學問題研究.pdf

1、近年來，隨著腫瘤藥物研發(fā)的日趨成熟，無論是制藥行業(yè)還是政府監(jiān)管部門亦或是其它學術(shù)組織，都迫切希望在評價抗癌新藥療效時能盡可能地提高效率、降低成本同時又兼顧時效性和倫理問題。在種種需求驅(qū)動下，適應性Ⅱ/Ⅲ期無縫設(shè)計(adaptive seamless phaseⅡ/Ⅲ design)作為一種創(chuàng)新性的臨床試驗設(shè)計方法受到越來越多研究者的青睞。然而無縫設(shè)計期中分析無法避免長期結(jié)局，如總生存期(overall survival，OS)，短時間內(nèi)

2、無法獲得，那么以此作為期中分析篩選指標勢必導致整個研發(fā)周期過長，此時常用短期結(jié)局作為替代終點(surrogateendpoint)指導期中分析決策。目前，一些在特定環(huán)境下能夠很好替代長期結(jié)局的短期結(jié)局指標已經(jīng)獲得監(jiān)管當局認可，如關(guān)于晚期結(jié)直腸癌研究無進展生存期(progression-free survival，PFS)能夠替代總生存期以及關(guān)于結(jié)腸癌輔助化療研究中位隨訪3年的無病生存期(disease-free survival，DFS

3、)也能夠替代中位隨訪5年OS。但是，不能避免臨床試驗短期結(jié)局組間差別有統(tǒng)計學意義前提下，長期結(jié)局組間無統(tǒng)計學差異，此時承認短期/長期結(jié)局間存在相關(guān)關(guān)系，或者得出短期結(jié)局能夠作為長期結(jié)局有效替代終點難免牽強。如何充分利用短期結(jié)局信息替代長期結(jié)局指導Ⅱ/Ⅲ期無縫設(shè)計期中分析決策，以及如何評價替代終點有效性為臨床試驗設(shè)計研究終點選擇提供依據(jù)，已然成為腫瘤臨床試驗研究熱點。本研究分為四個部分：
　　第一部分：應用短期結(jié)局預測概率(pred

4、ictive power，PP)指導Ⅱ/Ⅲ期無縫設(shè)計期中分析劑量選擇，并與傳統(tǒng)的Ⅱ/Ⅲ期無縫設(shè)計期中分析篩選策略進行比較。研究結(jié)果表明:利用短期結(jié)局劑量篩選的Ⅱ/Ⅲ期無縫設(shè)計可以控制總Ⅰ型錯誤在檢驗水準以內(nèi);一般情況下該策略檢驗效能低于期望，但是隨著短期結(jié)局效應提高，短期/長期結(jié)局相關(guān)關(guān)系增強或者先驗信息強度提高，依據(jù)短期結(jié)局預測概率劑量篩選的無縫設(shè)計檢驗效能提高，接近期望值。值得注意的是，不同先驗信息強度對檢驗效能影響顯著，實際工作中

5、如果可以獲得較強信息先驗，應用短期結(jié)局預測概率劑量篩選可以大大提高無縫設(shè)計檢驗效能。
　　第二部分：提出一種新的腫瘤臨床試驗Ⅱ/Ⅲ期無縫設(shè)計期中分析劑量篩選策略，即擬合多結(jié)局生存分析模型指導期中分析決策。評價該法的Ⅰ型錯誤及檢驗效能，并與兩種傳統(tǒng)的期中分析策略進行比較。模擬試驗結(jié)果表明:無縫設(shè)計三種期中分析策略均能控制Ⅰ型錯誤。隨著短期/長期結(jié)局相關(guān)關(guān)系的增強以及期中分析信息時間的提高，期中擬合多結(jié)局生存分析模型法Ⅰ型錯誤隨之增加

6、，接近檢驗水準;當短期結(jié)局風險比大于a時（a取值范圍在長期結(jié)局組間風險比附近波動），無縫設(shè)計期中分析推薦擬合多結(jié)局生存分析模型指導期中分析決策;然而當短期結(jié)局風險比低于a時，期中分析推薦使用短期結(jié)局指導期中決策;隨著短期/長期結(jié)局相關(guān)關(guān)系的提高，a值增加，傾向于推薦使用短期結(jié)局指導期中分析決策，然而隨著信息時間的增加，a值降低，傾向于推薦使用多結(jié)局生存分析模型指導期中分析決策。
　　第三部分：設(shè)計兩個模擬試驗評價基于個體水平生存時

7、間數(shù)據(jù)相關(guān)關(guān)系:模擬一比較已有的估計至疾病進展時間(time-to progression，TTP)與OS相關(guān)關(guān)系方法;模擬二在模擬試驗一基礎(chǔ)上，評價期中分析HRTTP、HROS與最終分析HR'OS相關(guān)關(guān)系，指導期中分析指標選擇。模擬試驗一結(jié)果表明:Bayes NICE(normalinduced copula estimation)模型法估計兩生存指標間相關(guān)關(guān)系，相較于Kendall'τ等級相關(guān)系數(shù)以及考慮截尾的Kendall'τ等級

8、相關(guān)系數(shù)而言，結(jié)果更穩(wěn)健，效果更理想。模擬試驗二結(jié)果表明:當短期結(jié)局效應較強，期中分析信息時間較短，同時短期/長期結(jié)局間相關(guān)關(guān)系較強時，期中分析推薦使用TTP作為研究指標，其余條件推薦使用期中已觀測到的OS指導期中分析決策。
　　第四部分：基于四種腫瘤臨床試驗實例，為評價SPP變化對PFS與OS相關(guān)關(guān)系影響，本研究設(shè)計了兩個模擬試驗:模擬一評價SPP變化對OS處理效應及檢驗效能的影響;模擬二評價SPP變化對PFS與OS相關(guān)關(guān)系的影