P（CL-LA）-b-mPEG類嵌段共聚物膠束的制備、膠束化行為及藥物釋放性能的研究.pdf

1、兩親性嵌段共聚物在選擇性溶劑中發(fā)生微相分離，可以形成具有疏溶劑內核和溶劑化外殼的自組裝結構，即膠束。其中最具藥物控釋應用前景的兩親性嵌段共聚物膠束受到科學家們的廣泛關注。為了深入探討高分子膠束在水溶液中的形成機理及其載藥和藥物釋放特性，本文以兩種具有不同結晶性能的丙交酯-己內酯共聚物P(CL-LA)作為疏水嵌段；具有良好生物相容性的聚乙二醇mPEG作為親水嵌段，合成了一系列兩親性嵌段共聚物，對該類共聚物的分子結構、凝聚態(tài)性質、膠束化行為

2、進行了較為深入的研究，并探討了其對模型藥物的載藥特性和體外藥物釋放動力學。主要研究結果如下： 首先通過溫和條件下的酯化反應，合成了不同分子量的mPEG與疏水性大分子單體P(CL-LLA)和P(CL-DLLA)的兩親性嵌段共聚物。核磁共振(<'1>H NMR & <'13>CNMR)和凝膠滲透色譜(GPC)結果表明，mPEG和P(CL-LA)鏈通過共價鍵結合，形成嵌段共聚物。因此通過此合成方法，可以方便地制備分子結構可控的兩親性嵌

3、段共聚物。 為了能夠深入探討兩親性嵌段共聚物在本體以及溶液狀態(tài)下的凝聚態(tài)性質和自組裝行為，利用差示掃描量熱(DSC)和偏振光顯微鏡(PLM)技術，對所合成的嵌段共聚物進行了非等溫條件下的固態(tài)熱性能的考察。結果表明，所制備的一系列親疏水嵌段不同的P(CL-LLA)-b-mPEG和P(CL-DLLA)-b-mPEG共聚物，在熱力學性能上可以分為結晶性-結晶性和無定形-結晶性兩種。嵌段共聚物中mPEG鏈段的分子量對疏水嵌段P(CL-L

4、LA)和P(CL-DLLA)的固態(tài)熱性能均產生顯著的影響。對于結晶性-結晶性共聚物，(C-L)-E<,11>和(C-L)-E<,20>中P(CL-LLA)嵌段的結晶程度略高于預聚大分子單體，而共聚物(C-L)-E<,50>中P(CL-LLA)嵌段的結晶程度則受到一定抑制。對于無定形-結晶性共聚物，(C-DL)-E<,11>和(C-DL)-E<,20>中P(CL-DLLA)嵌段的玻璃化轉變溫度(T<,g>)隨mPEG嵌段長度的增加而顯著降

5、低；而共聚物(C-DL)-E<,50>中P(CL-DLLA)嵌段的玻璃化轉變溫度則與未發(fā)生共聚的大分子單體鏈段的轉變溫度更為接近。另一方面，嵌段共聚物中mPEG嵌段的結晶程度由于mPEG與P(CL-LA)嵌段間的共價鍵結合而受到抑制。但是在(C-DL)-E<,50>中，mPEG<,50>嵌段的結晶度相對于其均聚物則明顯增大。在此基礎上，對所制備的嵌段共聚物在水中的膠束化行為進行了詳細的研究。以透析的方法制備了嵌段共聚物在水中的膠束溶液。

6、利用熒光光譜技術，測定嵌段共聚物在水中的臨界膠束濃度(CMC)及熒光探針芘在膠束相和水相中的分配平衡常數(shù)。結果表明，所合成的六種親疏水嵌段比不同的嵌段共聚物，均具有較低的CMC值，說明這些嵌段共聚物膠束具有在水中的熱力學穩(wěn)定性。而當共聚物中mPEG嵌段分子量相同時，芘在P(CL-LLA)-b-mPEG共聚物膠束中的分配平衡常數(shù)(K<,v>)低于其在P(CL-DLLA)-b-mPEG共聚物膠束中的值?？紤]到疏水嵌段在這兩種共聚物中具有相近

7、的質量分數(shù)，K<,v>值的降低表明了這兩種體系中膠束內核具有不同的物理結構狀態(tài)。 光散射粒徑和透射電子顯微鏡(TEM)測試結果表明，P(CL-DLLA)-b-mPEG嵌段共聚物在水中所形成的膠束均呈現(xiàn)經典的球形形態(tài)，而P(CL-LLA)-b-mPEG三種嵌段共聚物在水中均出現(xiàn)非球形的膠束形態(tài)，即圓柱形膠束。 為了考察膠束內核的物理狀態(tài)，我們采用了液氮驟冷加冷凍干燥的方法，制備得到保留水溶液中膠束凝聚態(tài)信息的樣品，并對其進

8、行了DSC和廣角X射線衍射(WAXD)分析。結果表明，在膠束中，P(CL-LLA)疏水內核嵌段以結晶態(tài)存在，而P(CL-DLLA)內核仍為無定形狀態(tài)。 綜合以上結果分析，我們認為內核嵌段的結晶性和疏水性的共同作用是決定P(CL-LLA)-b-mPEG類嵌段共聚物在水中形成圓柱形膠束的主要驅動力。進而提出了一種P(CL-LLA)-b-mPEG嵌段共聚物形成圓柱形膠束的可能機理模型：內核的結晶和外殼親水鏈伸展這兩種能量之間的競爭決定

9、了圓柱形膠束形態(tài)的形成。 以吲哚美辛(IMC)為模型藥物，分別采用透析法和油水乳化(O/W)法，制備包載藥物的嵌段共聚物載藥膠束。利用傅立葉變換紅外光譜(FTIR)和DSC技術，考察藥物與嵌段共聚物膠束之間的相互作用，并通過溶解度參數(shù)計算，嘗試對體系相容性進行預測。結果表明，體系中膠束與藥物之間的作用力主要為疏水間的相互吸引力，而IMC在膠束內核中，也許以α-晶型存在。 利用紫外光譜法，測定液氮固定繼而冷凍干燥后的嵌段共

10、聚物膠束中IMC的包載率(DLE)。利用動態(tài)光散射(DLS)及TEM技術，對包載藥物后的載藥膠束形態(tài)進行考察。(C-L)-E<,50>和(C-L)-E<,20>嵌段共聚物膠束在包載藥物后，仍然呈現(xiàn)圓柱形形態(tài)，與空白膠束一致。而包載藥物后的(C-L)-E<,11>共聚物膠束形態(tài)則發(fā)生明顯的轉變。除了圓柱形膠束外，載藥膠束中出現(xiàn)尺寸較大的類球形膠束聚集體，并且隨著濃度的降低，尺寸在200nm左右的較大膠束減少，而圓柱形膠束成為更為主要的形態(tài)

11、。在另一系列中，載入藥物后的(C-DL)-E<,50>嵌段共聚物膠束中仍然呈現(xiàn)與空白膠束一致的球形形態(tài)。而相比于空白膠束，(C-DL)-E<,20>和(C-DL)-E<,11>嵌段共聚物載藥膠束出現(xiàn)了從球形到球形-圓柱形共存形態(tài)的轉變，并且隨著濃度的降低，載藥膠束中圓柱形膠束逐漸減少，而球形膠束則成為更為普遍的形態(tài)。以上結果表明，疏水性極強且具有結晶性的IMC在膠束內核中的載入，對膠束的表面張力及表面自由能產生了顯著的影響，同時外殼mP

12、EG親水鏈的分子量也對膠束的熱力學穩(wěn)定性產生不同的影響。因而，當外殼親水鏈較短時，體系為了獲得熱力學上的穩(wěn)定，載藥膠束出現(xiàn)了形態(tài)上的轉變，而親水鏈較長的載藥膠束形態(tài)不變。并進一步考察了載藥膠束在水中的形態(tài)穩(wěn)定性，結果表明，IMC在內核中的增溶增強了膠束內核的疏水性，使得載藥膠束在水中具有很高的形態(tài)穩(wěn)定性。 分別以透析法和O/W法制備包載IMC的嵌段共聚物膠束溶液。利用紫外光譜法，測定載藥膠束溶液中的初始藥物含量以及37℃水介質中

13、藥物從膠束中的釋放動力學過程。結果表明，以不同的方法制備載藥膠束溶液，藥物在膠束內核中的包埋分布過程也隨之不同。而藥物白膠束中釋放的動力學過程，將包括以下幾個過程：(a)水分子滲透擴散進入膠束內部，使得內核溶脹；(b)藥物溶解，從膠束內核→外殼→介質發(fā)生擴散并最終溶出；(c)藥物的溶解-擴散-溶出過程中，膠束內核的物理結構將受到一定的影響，由于疏水嵌段在水介質中發(fā)生一定程度上的“暴露”，膠束的熱力學平衡將受到影響。 進而以不同的

14、釋藥機理模型對膠束中藥物的釋放動力學過程進行模擬，對以不同方法制備的嵌段共聚物載藥膠束的釋藥速率進行考察。結果表明，以下幾個因素對藥物的釋放速率產生影響：(1)藥物的初始載入量；(2)藥物與疏水內核間的相互作用；(3)疏水內核的物理狀態(tài)；(4)藥物在膠束內核中的分布。同時也探討了mPEG親水嵌段長度對藥物釋放速率的影響。結果表明，當以相同方法進行藥物包載，且載藥膠束內核嵌段相同時，親水嵌段分子量的增加將引起藥物擴散的比表面積的增大，從而