小檗堿烷基化衍生物的合成及其與小檗堿藥理活性的比較.pdf

1、小檗堿（Berberine）是黃連的主要活性成分之一，是一種季胺離子型異喹啉生物堿。小檗堿具有抗菌、消炎、解熱、降糖、降脂、抗癌、抗氧化等藥理作用，臨床上最常用來治療細菌性痢疾和腸胃炎。
　　研究表明，鹽酸小檗堿口服吸收差，血藥濃度低，個體差異大，加之味道苦澀難咽，從而限制了它的使用。因此，以提高小檗堿的生物利用度和提高血藥濃度為目標的新劑型的研究常見報道，如片劑、滴丸、原位凝膠劑、β-環(huán)糊精包合物、微球、微囊、微乳、脂質體、固體

2、脂質納米粒等。同時，為了提高小檗堿的生物活性，增加其穩(wěn)定性和安全性，提高其生物利用度，對小檗堿進行結構修飾的研究也成為研究熱點。
　　本論文是以小檗堿為原料合成系列8-烷基小檗堿同系物，并對合成物的理化性質和藥理活性進行了初步研究。
　　本論文采用格氏試劑法在小檗堿C8位上引入不同長度的直鏈烷基，用不同介電常數(shù)的溶液進行重結晶，得到較純的化合物，應用NMR、IR等對所合成的化合物進行結構表征。
　　論文建立了以紫外分光

3、光度法測定小檗堿烷基化衍生物含量的分析方法，并在此基礎上采用經(jīng)典搖瓶法測定了小檗堿烷基化衍生物在正辛醇-水相中的表觀油水分配系數(shù)。結果表明:隨著取代烷基碳鏈的延伸和增加，衍生物的表觀油水分配系數(shù)越大，并與取代烷基碳鏈中碳原子的個數(shù)呈現(xiàn)較好的線性關系。其中以目前合成的8-二十二烷基基小檗堿的表觀油水分配系數(shù)最大，即LogP值為2.3281。
　　為了進一步研究烷基化小檗堿的藥理活性，論文選擇了小檗堿和8-辛基小檗堿為研究對象，比較研

4、究了兩化合物在體內代謝的特征和規(guī)律。灌胃不同化合物的大鼠血漿樣品分別經(jīng)乙腈和10％二氯甲烷乙腈混合溶液萃取，氮氣吹干后流動相復溶樣品用已經(jīng)建立好的HPLC方法進樣測定。在此基礎上，采用隨機試驗設計，選取120只大鼠研究了小檗堿和8-辛基小檗堿一次性口服灌胃給藥后的代謝學特征和規(guī)律，結果表明:小檗堿和8-辛基小檗堿為6μg·L-1～600μg·L-1范圍內峰面積A與濃度C呈良好的線性關系，空白血漿添加6μg·L-1、60μg·L-1、60

5、0μg·L-1的低、中、高濃度藥物的絕對回收率分別為:小檗堿:111.5％、112.1％、113.7％;8-辛基小檗堿:103.5％、107.8％、103.3％。RSD分別為:小檗堿:3.28％、2.52％、1.72％;8-辛基小檗堿:1.17％、2.47％、2.25％。結果說明該方法簡便，重現(xiàn)性好，檢測限低，精密度高，結果準確可靠。而實驗數(shù)據(jù)經(jīng)軟件分析處理后表明，小檗堿和8-辛基小檗堿的AUC0-∞分別為:267.529±54.777

6、μg·L-1·h;389.193±79.020μg·L-1·h; Cmax分別為:45.920±2.442μg·L-1，76.550±2.257μg·L-1; t1/2Z分別為:3.611±0.218 h，5.076±0.852 h。房室模型擬合后發(fā)現(xiàn)單次經(jīng)胃灌服給藥的小檗堿代謝表現(xiàn)為二室模型，而8-辛基小檗堿表現(xiàn)為三室模型。說明:8-辛基小檗堿的體內生物利用度顯著高于小檗堿。且體內吸收較快，血藥濃度顯著提高，生物半衰期長，但表觀分布容

7、積未見明顯變化。
　　另外，論文研究了小檗堿與8-辛基小檗堿對小鼠人工內毒素血癥病理模型的影響。試驗采用小鼠腹腔注射大腸桿菌內毒素(LPS)成功建立了小鼠內毒素血癥病理模型。在此基礎上分別選用小檗堿（15.8mg·Kg-1，50mg·Kg-1，158mg·Kg-1）和8-辛基小檗堿(8.4mg·Kg-1，26.7mg·Kg-1，84.3mg·Kg-1)連續(xù)灌胃3天，每天兩次。結果表明:LPS陰性對照組72h死亡率為81.25％，陽

8、性對照組——地塞米松磷酸鈉注射液組(DEX)小鼠的死亡率為22.2％，小檗堿低劑量、中劑量與高劑量的死亡率分別為:68.75％、43.75％、50％，8-辛基小檗堿低劑量、中劑量與高劑量的死亡率分別為:68.75％，50％，37.5％，與陽性對照組比較，陰性對照組，小檗堿中劑量組，8-辛基小檗堿高劑量組具有顯著性差異差異(P＜0.05);結果提示:小檗堿、8-辛基小檗堿和DEX都能顯著降低小鼠因LPS染毒后的死亡率。另外，從小鼠死亡率的