原小檗堿衍生物的合成及其與DNA作用的研究.pdf

1、近年來有研究表明，許多原小檗堿類化合物是DNA結(jié)合劑，并表現(xiàn)出抗腫瘤活性。為了進一步了解原小檗堿類化合物與DNA作用的機理，發(fā)現(xiàn)新的對DNA具有高親和力和高位點選擇性的原小檗堿類化合物，本文的研究選擇以天然原小檗堿類化合物作為母體化合物，經(jīng)過對母體化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，成功得到了一系列的結(jié)構(gòu)新穎的原小檗堿衍生物，并對這些衍生物與DNA的相互作用進行了研究。 本文的主要工作如下： 在本文的第一章中綜述了小分子化合物與DNA

2、作用的研究情況和目前對原小檗堿類化合物的生物活性及其與DNA作用的研究進展。 在本文的第二章，首次合成了二聚體原小檗堿化合物J-C2-J，J-C3-J，J-C4-J，J-C2-B，J-C3-B和J-C4-B?；衔颙-C2-J，J-C3-J和J-C4-J是通過烷基鏈從藥根堿分子的3位將兩個相同的藥根堿單元連接起來得到，通過采用不同的烷基鏈長度改變化合物結(jié)構(gòu)中兩個季銨陽離子的正電中心的距離，獲得了具有不同電荷分布的三個同二聚體化合

3、物，如圖1所示。 化合物J-C2-B，J-C3-B和J-C4-B是采用烷基鏈從藥根堿的3位和小檗紅堿的9位將藥根堿和小檗紅堿兩個結(jié)構(gòu)單元連接起來得到的三個雜二聚體化合物(圖2)。與同二聚體一樣，連接鏈長的不同使得化合物中的電荷距離不同，這對化合物與DNA相互作用的性質(zhì)將產(chǎn)生重要影響。利用NMR和高分辨質(zhì)譜(HR-MS)分析測試方法對各新化合物進行了結(jié)構(gòu)確證，在本文的第三章中，利用光譜方法對六個二聚體化合物與不同的序列DNA的作用

4、進行了研究。從紫外吸收光譜的滴定實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，六個二聚體化合物與DNA作用后，六個化合物的吸收光譜分別發(fā)生19％～35％不同程度的減色現(xiàn)象，同時最大吸收峰發(fā)生紅移；從熒光光譜的滴定實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這六個二聚體原小檗堿衍生物在與DNA作用后熒光發(fā)射強度顯著增加。通過超分子化學(xué)計算理論，采用非線性擬合方法得到了六個二聚體化合物與DNA作用的結(jié)合常數(shù)Ka，結(jié)合常數(shù)的大小關(guān)系揭示了六個二聚體化合物與DNA的結(jié)合能力要強于原小檗堿單體化合物。同時還

5、發(fā)現(xiàn)，連接鏈長對二聚體化合物與DNA作用的性質(zhì)有重要影響。在三個同二聚體化合物中，1，2-亞乙基鏈連接的J-C2-J表現(xiàn)出與DNA最好的結(jié)合能力，而在三個雜二聚體化合物中，1，3-亞丙基鏈連接的化合物J-C3-B具有與DNA相對較好的結(jié)合力。 在第四章中，對藥根堿的3位和9位同時進行側(cè)鏈修飾，通過引進氨丙基和控制連接不同數(shù)目的賴氨酸結(jié)構(gòu)單元，合成了三個雙功能多氨基原小檗堿衍生物L(fēng)YH-3，LYH-5和LYH-8(圖3)。LYH-