橙皮苷衍生物的合成及其藥理作用的研究.pdf

1、橙皮苷是橙皮素的蕓香糖苷,為二氫黃酮衍生物,主要存在甜橙及其他柑橘屬的水果、葉和果皮中,橙皮苷具有廣譜的生物活性,能抗癌、抗病毒、抗氧化、抗過敏、抗炎、降血壓等。由于橙皮苷安全無毒副作用,以橙皮苷為先導(dǎo)化合物,通過計算機輔助藥物設(shè)計進行結(jié)構(gòu)修飾,開發(fā)新的活性物質(zhì),這一直是科學(xué)界研究的熱點。本論文選擇基于受體的藥物設(shè)計方法,以ACE酶為受體,運用分子對接,設(shè)計與ACE酶受體相匹配的橙皮苷衍生物配體,然后對配體進行化學(xué)合成,開展體外ACE酶

2、抑制活性的實驗,驗證分子對接的理論結(jié)果;同時,根據(jù)橙皮苷先導(dǎo)化合物具有的其他藥理活性,還對橙皮苷衍生物開展了其他活性方面的研究。具體工作如下:
　　 1.橙皮苷衍生物的合成及結(jié)構(gòu)表征
　　 以橙皮苷為先導(dǎo)化合物,通過酸水解和甲基化反應(yīng)分別制備橙皮素、甲基橙皮苷、甲基橙皮素中間體,然后通過醚化和酯化反應(yīng)得到橙皮素、甲基橙皮素的醚類及酯類物質(zhì),同時根據(jù)UV,IR,1H NMR,MS等圖譜對目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進行確證。
　

3、　 2.橙皮素-7-烷基醚的抗菌作用
　　 通過紙片法和二倍稀釋法研究橙皮素-7-烷基醚對5種微生物菌株的抑制作用,菌株主要是細菌(G+:金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌;G:大腸桿菌、變形桿菌)和真菌(白色念珠菌),結(jié)果表明,在藥物濃度在400μg/mL時,橙皮素-7-烷基醚時白色念珠菌無抑制作用,但是對四種細菌具有顯著的抑制效果,抑菌圈平均直徑在1.5-3.9mm;與橙皮苷和橙皮素相比,橙皮素-7-烷基醚對細菌的抑制能力都是隨

4、著烷基碳鏈的延長(Cn=12)而增強,其中,橙皮素-7-正十二烷基醚對金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出最大抑制作用(MlC=6.25μg/mL)。
　　 3.甲基橙皮素-7-烷基醚的抗氧化和抗炎作用
　　 通過觀察甲基橙皮素-7-烷基醚對體外超氧負離子自由基(O2·-)和羥自由基(OH·)的清除能力、對小鼠體內(nèi)巨噬細胞NO釋放的抑制作用、對氟氏佐荊誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠血清中丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)濃度的影響,研究甲基橙

5、皮素-7-烷基醚的抗氧化能力。同時通過考察衍生物對氟氏佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的足腫脹的抑制作用、對關(guān)節(jié)炎小鼠血清中COX-2、PGE2的影響和對醋酸致小鼠腹腔毛細管通透性的影響,研究甲基橙皮素-7-烷基醚的抗炎作用,結(jié)果得出甲基橙皮素-7-正辛基醚具有較好的抗氧化和抗炎能力。
　　 4.甲基橙皮素-7-烷基醚對小鼠胃排空和小腸推進的作用
　　 以小鼠胃內(nèi)殘留率和小腸推進率為指標(biāo),研究甲基橙皮素-7-烷基醚對阿托品所致小鼠胃

6、排空和小腸推進抑制的拮抗作用,結(jié)果表明甲基橙皮苷對小鼠胃內(nèi)殘留率為39.9％,對小腸推進率為52.75％,拮抗作用顯著。
　　 5.橙皮苷衍生物對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的抑制作用
　　 以ACE酶為受體,將分子對接設(shè)計出的橙皮苷衍生物配體進行合成確證,然后通過ACE酶抑制實驗,實際驗證所合成化合物的抑制能力;同時,對所合成化合物的結(jié)構(gòu)與降血壓活性之間也進行了構(gòu)效關(guān)系的研究,結(jié)果表明,橙皮苷對ACE酶的抑制活性,通過計算機分子對

7、接技術(shù)預(yù)測評分得到的結(jié)果和實際測量的結(jié)果存在一定的誤差。在橙皮素-7-烷基醚類衍生物中,橙皮素-7-正十六烷基醚表現(xiàn)出最強的抑制活性,對ACE酶的抑制率為50.96％;而甲基橙皮素-7-烷基醚類衍生物中,甲基橙皮素-7-正十二烷基醚抑制活性最強,抑制率為43.04％;在橙皮素7位醚類/酯類和甲基橙皮素7位醚類/酯類衍生物中,酯類化合物和引入含有苯基的醚類化合物對ACE酶的抑制率下降;甲基橙皮素-7-正丁基醚與甲基橙皮素-7-(1"-溴代