預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭發(fā)生的預(yù)警指標(biāo)研究及預(yù)警模型建立.pdf

1、慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病(經(jīng)診斷或未診斷)基礎(chǔ)上發(fā)生急性嚴(yán)重劇烈肝損害而導(dǎo)致的急性肝功能失代償，臨床表現(xiàn)為重度黃疸和凝血功能障礙。2009年亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)發(fā)布國(guó)際上首個(gè)慢加急性肝衰竭指南，定義ACLF是指慢性肝病基礎(chǔ)上急性發(fā)病24周之內(nèi)達(dá)到肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即總膽紅素(TBIL)≥5×ULN、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<40%或INR≥1.5。在歐美國(guó)

2、家，ACLF主要發(fā)生于慢性酒精性、脂肪性肝病和自身免疫性肝病等非病毒性肝硬化患者，發(fā)病率較低；在我國(guó)，ACLF主要發(fā)生于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)慢性感染人群中，發(fā)病率較高。慢性肝病基礎(chǔ)主要包括慢性無(wú)癥狀攜帶狀態(tài)、慢性乙型肝炎、代償性肝炎肝硬化，目前我國(guó)臨床上將HBV感染相關(guān)的慢加急性肝衰竭診斷為慢性重型乙型肝炎。
　　 肝衰竭患者救治十分困難，研究表明，肝衰竭早期的病死率約為30％，當(dāng)病情進(jìn)展至

3、肝衰竭中晚期時(shí)，短期病死率高達(dá)50%以上，內(nèi)科治療往往無(wú)效，肝移植術(shù)是唯一有效的救治手段。ACLF起病急，病情進(jìn)展較普通的慢性肝炎快，但不及歐美國(guó)家藥物導(dǎo)致的急性肝衰竭進(jìn)展迅速，故ACLF從起病至達(dá)到肝衰竭仍存在一段時(shí)間窗，我們稱之為“慢加急性肝衰竭前期(acute-on-chronic pre-liver failure，Pre-ACLF)”。雖然ACLF發(fā)病機(jī)制仍未明確，但可以確定的是其與普通的慢性乙型肝炎從發(fā)病機(jī)制到病程進(jìn)展均存在

4、本質(zhì)的區(qū)別，所以慢加急性肝衰竭的前期預(yù)警研究具有理論依據(jù)支撐。國(guó)際上ACLF預(yù)警研究尚處于萌芽階段，既往的研究方向多集中在肝衰竭并發(fā)癥防治及預(yù)后生存率等方面，ACLF的預(yù)警研究由于收集研究病例較為艱難而未能廣泛開展。建立ACLF的預(yù)警模型具有非常重要的臨床意義，在發(fā)病的早期應(yīng)用預(yù)警模型對(duì)發(fā)生ACLF的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，輔助臨床醫(yī)師判定病情，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)肝衰竭高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行早期干預(yù)救治，預(yù)防和阻斷肝衰竭的發(fā)生，降低肝衰竭患者的發(fā)生率和病死率。

5、
　　 本研究回顧性入組我院2003年至2009年的慢性重型乙型肝炎患者中符合ACLF診斷的病例70例，慢性乙型肝炎重度(severe chronic hepatitis B，CHB-S)病例82例作為對(duì)照，記錄病例基本信息與本次發(fā)病后各時(shí)間點(diǎn)相關(guān)輔助檢查結(jié)果，保留兩組中各20例病例用作模型的效能評(píng)估。余下病例首先從臨床常規(guī)指標(biāo)入手，分析Pre-ACLF與CHB-S的病情進(jìn)展異同，尋找其特征性的指標(biāo)變化趨勢(shì)，發(fā)掘其預(yù)警肝衰竭的價(jià)

6、值；還通過對(duì)血清HBV核心抗體的定量研究與自身抗體的定性研究，評(píng)價(jià)兩種抗體是否具有預(yù)警肝衰竭的效能；最后綜合本研究評(píng)估的各項(xiàng)指標(biāo)，通過Logistic回歸分析，建立預(yù)警ACLF的模型，在疾病的早期預(yù)測(cè)患者發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)概率，并使用Pre-ACLF與CHB-S患者各20例病例進(jìn)行模型預(yù)警效能的評(píng)估。
　　 主要研究結(jié)果
　　 1.50例ACLF患者與62例CHB-S患者的臨床資料分析顯示，兩組病例的性別、發(fā)病誘因、發(fā)病后

7、膚黃或眼黃出現(xiàn)的時(shí)間無(wú)顯著性差異，但CHB-S患者發(fā)病年齡較ACLF患者年齡段寬(12至72歲均有發(fā)病)，ACLF組發(fā)病年齡多集中在43歲左右。兩組病例臨床常規(guī)指標(biāo)變化速率的單因素分析提示，ACLF組病例PT最大延長(zhǎng)速率、PTA最大降低速率、INR最大增加速率顯著大于CHB-S組(P=6.386×10-11、3.069×10-4、1.905×10-11)，TBIL最大增加速率顯著大于CHB-S組(P=0.0065)。
　　 2.

8、病程的三個(gè)時(shí)間點(diǎn)上ACLF組與CHB-S組之間Anti-HBc IgM定量水平存在顯著差異，CHB-S組顯著高于ACLF組(TBIL峰值前上升點(diǎn)P=0.008，TBIL峰值時(shí)間點(diǎn)P=0.005，TBIL下降時(shí)間點(diǎn)P=0.008)，ACLF患者Anti-HBc IgM定量水平集中在0.2S/CO以下，CHB-S患者Anti-HBc IgM定量水平分布范圍較寬。兩組內(nèi)部三個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間的Anti-HBc IgM定量水平無(wú)顯著性變化(ACLF組

9、P=0.442，CHB-S組P=0.371)，且與ALT、TBIL均無(wú)相關(guān)關(guān)系。
　　 3.自身抗體定性檢測(cè)結(jié)果顯示，使用IgG型熒光二抗時(shí)兩組病例間ANA、AMA、SMA、anti-LKM-1陽(yáng)性率均無(wú)顯著性差異，改用IgG+IgA+IgM多價(jià)熒光二抗時(shí)，ACLF組ANA、anti-LKM-1陽(yáng)性率顯著高于CHB-S組(P=0.046、0.004)。
　　 4.臨床常規(guī)指標(biāo)的變化速率、性別、年齡進(jìn)行多因素二元Logis

10、tic回歸分析，似然比逐步法分析排除變量，得出預(yù)警ACLF的模型：P=1/[l+e∧(2.414-7.687×PT延長(zhǎng)速率)]，建模樣本中方程預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為87%。
　　 5.Pre-ACLF患者與CHB-S患者各20例進(jìn)行預(yù)警模型效能的驗(yàn)證，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到95%，對(duì)ACLF組預(yù)測(cè)的有效率為63%。與經(jīng)典Child-Pugh分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，ACLF預(yù)警模型預(yù)測(cè)ACLF是否發(fā)生的準(zhǔn)確率更高。
　　 結(jié)論
　　

11、1、PT延長(zhǎng)速率、PTA降低速率、INR增加速率與TBIL最大增加速率具有ACLF是否發(fā)生的預(yù)警價(jià)值。
　　 2、觀察病例數(shù)量較少，未發(fā)現(xiàn)Anti-HBc IgM定量水平的特征性變化趨勢(shì)，所以Anti-HBc IgM定量水平可能不具有ACLF發(fā)生的預(yù)警價(jià)值。
　　 3、觀察病例數(shù)量較少，試驗(yàn)方法有待改進(jìn)，所以不認(rèn)為ANA、anti-LKM-1的IgM型抗體具有ACLF發(fā)生的預(yù)警價(jià)值。
　　 4、初步建立ACLF是