江蘇省海門市原發(fā)性肝癌時間趨勢及相關(guān)危險因素隊列研究.pdf

1、原發(fā)性肝癌(Primary Liver Cancer,PLC)是全世界第五位常見的惡性腫瘤,也是導(dǎo)致人類死亡的第三大腫瘤類型,而全世界約55％的PLC病例在我國。根據(jù)2003我國35個腫瘤登記處的統(tǒng)計結(jié)果,PLC發(fā)病率最高的縣市為:江蘇啟東、廣西扶綏和江蘇海門。此次研究的現(xiàn)場即位于上述我國PLC高發(fā)區(qū)-江蘇海門市。
　　近年來,不同國家及地區(qū)的PLC發(fā)病與死亡呈現(xiàn)不同的趨勢,與各人群危險因素的分布及防控措施的實施有關(guān)。海門市自20

2、世紀(jì)80年代開展PLC綜合防治措施以來,當(dāng)?shù)厝巳篜LPLC死亡率自1990年后出現(xiàn)下降趨勢,但是,近年來成人PLC死亡趨勢未有系統(tǒng)研究。腫瘤及死因傳報資料顯示當(dāng)?shù)厝巳篜LC風(fēng)險仍然居高不下,提示需要對當(dāng)?shù)啬行约芭跃用馪LC危險因素進行深入分析。男性的PLC風(fēng)險遠高于女性,其性別差異的原因至今未能有系統(tǒng)解釋,而HBV感染是PLC高發(fā)區(qū)最為重要的危險因素,本研究在海門市居民危險因素分析基礎(chǔ)上,采用相加模型,評估二者之間的交互作用。我國是肝

3、炎大國,對乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)帶來的其它健康結(jié)局的影響,本研究也展開系統(tǒng)分析。此外,除了母嬰傳播獲得HBV感染外,成人急性肝炎是否也影響PLC及其他死因的死亡危險及死亡年齡,這種影響是否與急性肝炎的發(fā)病年齡有關(guān),也成為此次研究的內(nèi)容之一。
　　本研究采用前瞻性隊列研究方法,其主要研究內(nèi)容及研究結(jié)果如下:
　　1.海門市隊列概況
　　研究人群來自我國原發(fā)性肝癌高發(fā)地區(qū)——江蘇省海門市

4、,近9萬人的人群隊列始建于1992年,死因資料收集至2008年底。本研究納入89789例研究對象進行分析,進入隊列時年齡介于25-69歲,其中男性60076例,女性29713例。隊列成員乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性率約15.8％。截止至2008年12月31日,隊列成員平均隨訪14.5±3.9年,期間共有6046名研究對象失訪,年均失訪率約4.6‰。8920例研究對象死亡,其中2035例死于PLC,包括男性1721例,女性314

5、例。隊列成員PLC總死亡率為156.59/10萬人年,男、女性分別為198.44/10萬人年及72.62/10萬人年,高于其他地區(qū)水平。男女死亡率比約為2.73:1。隨著年齡的增長,男女性PLC死亡率均升高,但性別比下降,提示性別差異在高年齡組逐漸減弱。
　　原發(fā)性肝癌及慢性肝病(Chronic Liver Disease,CLD)是海門市HBsAg攜帶者的主要死因,占男性及女性HBsAg攜帶者所有死亡的71.2％及61.2％,而

6、這一比例在男女性HBsAg陰性組僅為12.4％及7.9％。
　　2.海門市男性隊列成員PLC死亡率時間趨勢分析
　　將1994年1月1日仍然存活的海門市男性隊列成員,劃分為不同的出生隊列,并將1994-2008年的隨訪劃分為5個隨訪區(qū)間,分析不同出生隊列男性隨訪期間PLC死亡率的變化趨勢。計算PLC標(biāo)化死亡率,并進行線性回歸分析。
　　男性隊列成員的PLC標(biāo)化死亡率由1994-1996年間的222.78/10萬人年下降

7、至2006-2008年間的166.50/10萬人年,變化百分比(Percent Change,PC％)為-20.8％,年度變化百分比(Annual Percent Change,APC96)為-2.5％,具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。此外,不同年份出生的研究對象表現(xiàn)出不同的時間趨勢:1960年之前的出生隊列,均呈現(xiàn)PLC死亡率的下降趨勢。而1960年之后出生的研究對象,PLC死亡率在隨訪期間不斷上升。究其原因,1960年之后的研究對象

8、,其HBsAg攜帶率高于之前的研究對象,且PLC死亡病例中HBsAg陽性者的比例較其他出生隊列高,因此,HBV高感染率可能是該人群PLC死亡危險升高的原因。然而,盡管1960年之后出生的研究對象PLC死亡率上升,但仍低于之前出生的研究對象在相同年齡時的水平。因此,總體說來,海門市男性成人的PLC死亡率在隨訪期間降低。但是,1960年之后出生的研究對象,其HBsAg高攜帶率的原因及PLC死亡率的上升趨勢值得關(guān)注。
　　3.海門市隊列

9、成員PLC危險因素分析
　　采用Cox比例風(fēng)險模型,分別分析男女性PLC相關(guān)危險因素,計算其危險度比(Hazard Ratio,HR)及其95％可信區(qū)間(95％Confiderice Interval,95％CI)。
　　海門市成年男性可能的PLC危險因素包括:HBV感染(HR=15.97,95％CI:14.29,17.85)、職業(yè)為農(nóng)民(HR=1.32,95％CI:1.17.1.49)、吸煙(吸煙量為1-10、11-20、

10、20及以上(包*年)者較不吸煙者HR分別為1.18、1.20、1.31,且呈劑量反應(yīng)關(guān)系(P-trerid＜0.001)),既往急性肝炎史(相比于無肝炎史者,甲型肝炎、乙型肝炎、肝炎類型(未知)的HR分別為1.36、2.07、1.97)、PLC家族史(HR=1.97,95％CI:1.68,2.32)。輕度飲酒對PLC可能具有保護作用(HR=0.85,95％CI:0.75,0.95),規(guī)律飲茶、飲水類型及主食類型未發(fā)現(xiàn)與男性PLC死亡危險

11、有關(guān)。
　　海門市成年女性可能的PLC危險因素包括:HBV感染(HR=21.63,95％CI:16.16,28.96)、既往急性肝炎史(相比于無肝炎史者,甲型肝炎、乙型肝炎、肝炎類型(未知)的HR分別為1.60、2.96、2.12)。其他因素,包括職業(yè)、PLC家族史、吸煙、飲酒、飲水類型、主食類型,均未發(fā)現(xiàn)與PLC死亡之間存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。此外,雖然規(guī)律飲茶與PLC死亡之間的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)差異(HR=0.60,95％CI:0.35,1

12、.03),但是,相比于飲茶
　　者,非飲茶者的PLC死亡率高出61.1％,提示飲茶可能對降低女性PLC死亡率起到一定保護作用。
　　4.性別與HBV感染對原發(fā)性肝癌死亡率的交互作用分析
　　此次研究采用Cox回歸模型,以女性HBsAg陰性組的PLC死亡率水平作為基礎(chǔ)風(fēng)險,通過計算相加模型的三個統(tǒng)計量:交互作用相對超額危險度(Relative Excess Risk ofInteraction,RERI)、交互作用歸因比

13、例(Attributable Proportion of Interaction,API)、S指數(shù)(Synergy Index,SI)及其95％可信區(qū)間,評估性別與HBV感染對PLC的相加交互作用。
　　對相關(guān)因素(包括年齡、職業(yè)、既往肝炎史、PLC家族史、吸煙、飲酒)進行校正后,相加模型的三個交互作用統(tǒng)計量均具有統(tǒng)計學(xué)意義(RERI:31.38(95％CI:21.82,40.94);API:0.57(95％CI:0.53,0.6

14、1);SI:2.37(95％CI:2.05,2.74))。由此表明,男性與HBV感染對原發(fā)性肝癌死亡率存在協(xié)同作用,即:與女性相比,男性對HBV感染引起的PLC死亡作用更為敏感。男女之間PLC死亡率的巨大差異,在某種程度上,可以用這種對HBV感染的敏感性不同來解釋,至少對PLC高發(fā)區(qū)的人群如此。此外,分別對三個不同年齡段的研究對象進行分析,結(jié)果表明,這一交互作用在各年齡組均存在,且RERI等統(tǒng)計量隨著年齡增長而下降,意味著性別-HBV感

15、染之間的交互作用,對低年齡組的影響更為明顯,在高年齡組有所減弱。
　　5.HBV感染對PLC及CLD死亡率及死亡年齡的影響
　　海門市隊列成員所有慢性肝性相關(guān)死亡率為211.22/10萬人年,其中74.1％死于PLC。肝硬化及慢性病毒性肝炎是CLD的主要死亡類型,男性、HBsAg陽性均使得PLC及CLD死亡率升高。HBsAg陽性者在各慢性肝性相關(guān)死亡病例中占75％-80％。
　　HBV感染除了使得各死因死亡率水平升高外

16、,還使得男性PLC及CLD死亡年齡較非感染者提前約5-6歲。而對女性而言,HBV感染僅使得PLC死亡年齡提前5歲左右,但對女性CLD死亡年齡無影響。
　　與其他研究不同,本研究并未發(fā)現(xiàn)相同HBsAg攜帶狀況下,性別對同一死因的死亡年齡產(chǎn)生影響(P＞0.05)。因此,男女性整體死亡年齡的差異,可能由不同研究樣本中男女性HBsAg陽性率的差異所造成,而與性別本身無關(guān)。
　　此外,男性HBsAg陽性組及陰性組均表現(xiàn)出以下死亡年齡趨

17、勢:慢性病毒性肝炎＜PLC＜肝硬化。結(jié)合三種死亡結(jié)局的臨床及流行病學(xué)特征,本研究結(jié)果提示,HBV慢性感染相關(guān)的三組死亡病例之間,患者的HBV基因或其他致纖維化及致癌因素的分布可能存在差異。
　　6.既往急性肝炎史對PLC及CLD的影響
　　18.4％的海門隊列成員具有既往急性肝炎史,其PLC、CLD死亡率均高于無肝炎史者。具有既往急性乙型肝炎史的研究對象,其其他惡性腫瘤的死亡率也高于無肝炎史者。即使對HBsAg陰性的研究對象

18、,既往肝炎史仍使得男女性各死因死亡率升高。
　　相同死因的研究對象,其不同類型急性肝炎的發(fā)病年齡之間無統(tǒng)計學(xué)差異,但是,自急性肝炎發(fā)病到研究對象死亡的時間間隔,在各死因中,均以具急性乙型肝炎史的研究對象最短。(如:男性PLC死亡病例,急性肝炎發(fā)病到死亡的中位時間間隔分別為甲型肝炎史17.5年、乙型肝炎史12.1年,未報告準(zhǔn)確類型肝炎15.5年)。
　　肝炎發(fā)病到PLC死亡之間的時間間隔,隨急性肝炎發(fā)病年齡的升高而下降。將兩個