新5-羥色胺4受體激動(dòng)劑SHR116958促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)的藥理作用.pdf

1、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT；or serotonin)是重要的神經(jīng)遞質(zhì)和旁分泌激素(paracrine hormone)，主要作用于大腦和外周器官。它不均勻地分布在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并參與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)過程，在外周5-羥色胺不僅調(diào)節(jié)自律性功能，還調(diào)節(jié)平滑肌纖維的收縮和舒張，而且主要作用于胃腸道和脈管系統(tǒng)。 5-羥色胺是調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的重要介質(zhì)，它通過各種受體亞型調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)和胃排空。迄今為止，已

2、鑒定的5-羥色胺受體亞型為14個(gè)。刺激5-HT1B/1D受體會(huì)使人和犬的胃產(chǎn)生順應(yīng)性，并且延遲人的胃排空。阻斷5-HT3受體會(huì)抑制人的胃腸運(yùn)動(dòng)性。而刺激5-HT4受體會(huì)引起人和犬的胃腸收縮動(dòng)作并提高胃排空率。一般認(rèn)為5-HT1B/1D和5-HT7受體松弛胃平滑肌，而5-HT2、5-HT3和5-HT4受體則對(duì)胃平滑肌活動(dòng)性起到收縮作用。 一直以來對(duì)動(dòng)物模型和人的研究結(jié)果提示，腸內(nèi)5-羥色胺能促進(jìn)腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)和增加分泌腸內(nèi)水和電解質(zhì)，

3、并最終導(dǎo)致排便，有時(shí)甚至是腹瀉。結(jié)腸運(yùn)動(dòng)和其內(nèi)分泌變化以及5.羥色胺的增加主要由5-HT4受體和5-HT3受體。刺激消化道5-HT4受體會(huì)對(duì)胃腸道平滑肌肌緊張度有顯著的影響。 當(dāng)腹部迷走傳入神經(jīng)激活時(shí)，會(huì)刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嘔吐中樞，這提示5-HT4受體可能在嘔吐反應(yīng)中起重要作用。 在對(duì)豚鼠的帶有粘附性腸肌叢的縱肌條帶進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，5-HT4受體激動(dòng)劑通過刺激乙酰膽堿的釋放導(dǎo)致平滑肌的收縮，而在食道，5-HT4受體激動(dòng)劑

4、會(huì)直接作用在平滑肌上引起c-AMP依賴性松弛。 苯甲酰胺類5-HT4受體激動(dòng)劑是臨床上用于治療胃腸功能紊亂的有效藥物，其中西沙比利(cisapride)由于其心臟毒性被退出醫(yī)藥市場(chǎng)。目前臨床常用的促胃腸蠕動(dòng)的5-HT4受體激動(dòng)劑藥物是莫沙比利(mosapride)。 本課題研究的是國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)的新藥，莫沙比利的類似化合物5-HT4受體激動(dòng)劑SHR116958。本研究試圖通過多種整體和離體動(dòng)物模型，確證SHR11695

5、8促進(jìn)腸蠕動(dòng)作用和對(duì)抑制腸蠕動(dòng)藥物的對(duì)抗作用，探討其作用機(jī)制，為注冊(cè)新藥提供實(shí)驗(yàn)支持證據(jù)。 目的：通過多種整體和離體動(dòng)物模型，研究SHR116958促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)的藥理作用以及其對(duì)消化道組織的受體作用機(jī)制。 方法和結(jié)果： 一、藥效學(xué)研究： SHR1169580.02～0.20mg/kg組呈劑量依賴性地顯著提高一月齡小鼠腸管炭末推進(jìn)率，0.06和0.20mg/kg組與對(duì)照組比較有顯著或非常顯著的差別。

6、 SHR1169580.02～0.20mg/kg劑量組顯著提高了三月齡小鼠腸管炭末推進(jìn)率，且呈劑量依賴性，各個(gè)組與對(duì)照組比較有顯著或非常顯著的差別。 SHR1169580.20mg/kg組酚紅胃排空率明顯提高，與對(duì)照組相比有顯著性差別。0.06mg/kg組酚紅胃排空率也高于對(duì)照組，但與對(duì)照組比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且0.02～0.20mg/kg劑量組呈現(xiàn)量-效關(guān)系。 僅2.0mg/kg的SHR116958組使小鼠排出的

7、糞粒數(shù)與對(duì)照組比有顯著性差別，顯示促進(jìn)腸蠕動(dòng)作用。 二、作用機(jī)制探討 1.8mg/kg的SHR116958組顯著降低了小鼠旋轉(zhuǎn)后高嶺土攝入量。 SHR116958的1.80mg/kg組反轉(zhuǎn)了派波色羅4.5mg/kg組抑制腸管炭末推進(jìn)率的作用。SHR116958的1.80mg/kg組明顯對(duì)抗了阿托品0.3mg/kg組、嗎啡5mg/kg組、紅霉素25mg/kg組、順鉑5mg/kg組抑制腸管炭末推進(jìn)率的作用。

8、 SHR116958的0.6mg/kg、1.8mg/kg和6.0mg/kg組自發(fā)活動(dòng)后的各項(xiàng)參數(shù)與旋轉(zhuǎn)組相比有顯著性或非常顯著性差別，且呈劑量依賴性。莫沙比利6.0mg/kg組和昂丹司瓊0.5 mg/kg組自發(fā)活動(dòng)后的各項(xiàng)參數(shù)與旋轉(zhuǎn)組相比有顯著性或非常顯著性差別。先給予抑制腸蠕動(dòng)的藥物如派波色羅后，再給予受試藥時(shí)，自發(fā)活動(dòng)后的各項(xiàng)參數(shù)與單獨(dú)給予派波色羅時(shí)相比有顯著性或非常顯著性差別。用其他藥物如嗎啡、順鉑、紅霉素、他莫昔芬和阿托品等也

9、做了相似的實(shí)驗(yàn)，也得到類似的結(jié)果。 在豚鼠離體回腸收縮抑制實(shí)驗(yàn)中，只給予受試藥時(shí)和先給予抑制腸蠕動(dòng)的藥物后再給予受試藥時(shí)，相對(duì)于預(yù)處理時(shí)的張力％呈劑量依賴性地遞減。 結(jié)論：小鼠腸管炭末推進(jìn)實(shí)驗(yàn)、小鼠酚紅胃排空實(shí)驗(yàn)、對(duì)抗抑制腸蠕動(dòng)和止嘔吐藥物實(shí)驗(yàn)、旋轉(zhuǎn)后自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)和旋轉(zhuǎn)后異食癖實(shí)驗(yàn)結(jié)果均不同程度地表明，不同劑量給予SHR116958促進(jìn)胃腸推進(jìn)，并呈現(xiàn)劑量依賴性，幾乎沒有明顯的毒性反應(yīng)，與擬治療功能性消化不良伴有胃灼熱、