glp受體激動劑有差別嗎

1、GLP-1受體激動劑有差別嗎?,利拉魯肽，用于治療2型糖尿病的人GLP-1類似物,每日注射一次,GLP-1受體激動劑的治療機(jī)制,Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87–100; Ahrén. Curr Diab Rep 2003;3:365–72,GLP-1釋放,,食物攝入,活性的GLP-1(7-36),,DPP-4,,GLP-1受體激動劑,,無活性的GLP-1 (9-

2、36),,,,胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素,一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細(xì)胞分泌的胰高糖素原水解而成1由進(jìn)食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2,1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696–1705,已在中國上市的GLP-1受體激動劑,

3、利拉魯肽與艾塞那肽結(jié)構(gòu)不同，利拉魯肽同源性更高,,艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)):與人GLP-1序列具有53%同源性,利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序列具有97%同源性,基于Exendin-4的治療,基于天然人GLP-1的治療,天然人GLP-1,1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092–100；3.艾塞那肽FDA說明

4、書,Exendin-4:赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì),* Time of day = 07:00–09:00,** Time of day = 17:00–19:00,Rosenstock et al. Diabetes 2009,與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效,,利拉魯肽與艾塞那肽清除方式不同，肝、腎功能損害不影響利拉魯肽的代謝,1. Jacobsen et al. Br J Clin Pharmaco

5、l 2009;68:898–905; 2. Flint et al. Br J Clin Pharmacol 2010;70:807–14,腎損害1,肝損害2,利拉魯肽濃度（pmol/L）,時間（h）,時間（h）,正常輕度中度重度終末期腎病,,更少的注射次數(shù),,利拉魯肽為患者帶來更好的注射感受,每日注射1次,每日注射2次,無需根據(jù)進(jìn)餐時間給藥,在早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)（或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時或更長皮下注射）,利拉

6、魯肽,艾塞那肽,更少的注射限制,更少的注射痛苦,使用更細(xì)的32G針頭,使用29、30或31號規(guī)格的針頭,,,32G,29、30 或31號,摘自產(chǎn)品說明書,利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪,86% 體重減的是脂肪組織(利拉魯肽 1.8 mg),LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.,數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)

7、差; *p<0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.,低血糖,利拉魯肽：在本品的一項(xiàng)臨床研究中，1例2型糖尿病患者發(fā)生了單次皮下注射17. 4mg（最大推薦維持劑量1. 8mg的10倍）的用藥過量事件。藥物過量導(dǎo)致了嚴(yán)重惡心和嘔吐，但未發(fā)生低血糖。艾塞那肽：在本品臨床試驗(yàn)中，給3位2型糖尿病患者單劑量皮下注射100微克(最大推薦劑量的10倍)的過量艾塞那肽。過量的效應(yīng)包括嚴(yán)重惡心、嚴(yán)重嘔吐及血糖濃度快速降低。3位患者

8、中的1位出現(xiàn)了嚴(yán)重低血糖，需要非腸道給予葡萄糖治療。當(dāng)本品作為單一療法使用時，低血糖的發(fā)生率為5%，而安慰劑為1%,根據(jù)諾和力®(利拉魯肽)中文說明書,價格,利拉魯肽：827/支 三月需4962艾塞那肽：5ug 1391/ 支 10ug 1669/支 三月需4729 醫(yī)保 慢保,根據(jù)諾和力®(利拉魯肽)中文說明書,LEAD-6研究,GLP-1受體激動劑臨床應(yīng)用的區(qū)別

9、,頭對頭比較艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后,利拉魯肽與艾塞那肽頭對頭比較:LEAD-6 研究,18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c: 7.0–11.0% BMI ≤45 kg/m2隨機(jī)、開放、平行組研究在美國和歐洲132個中心進(jìn)行,,利拉魯肽 (n = 233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1 week1.8 mg OD 24 weeks,二甲雙胍 和/或 磺脲類 劑量與研究前保持相同,,艾塞

10、那肽 (n = 231)5 ?g BID 4 weeks10 ?g BID 22 weeks,,篩選,,26 周,,,,BID: 每日兩次; OD: 每日一次; BMI: 體重指數(shù),,Buse et al. Lancet 2009; 374:39-47 (LEAD-6),利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽,Mean (2SE),Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,-1.12,-0.79,HbA1

11、c變化（%）,基線,基線,,BID: 每日兩次; OD: 每日一次;,利拉魯肽1.8mg OD,艾塞那肽10 μg BID,利拉魯肽組患者HbA1c的達(dá)標(biāo)率更高,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,54,43,35,21,患者（%）,利拉魯肽1.8mg OD,艾塞那肽10 μg BID,利拉魯肽1.8mg OD,艾塞那肽10 μg BID,利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖<3.1mmol/L）發(fā)生率少于

12、艾塞那肽,艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,1.93,2.60,事件/患者年,利拉魯肽1.8mg OD,艾塞那肽10 μg BID,利拉魯肽較艾塞那肽更明顯改善胰島素分泌功能（HOMA-B）HOMA-B=20*FINS(FPG-3.5)胰島B細(xì)胞功能指數(shù),Data are mean (2SE),Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,Ba

13、seline 57%,Baseline 63%,p<0.0001,,Liraglutide 1.8 mg OD,Exenatide 10μg BID,32.1%,2.7%,-0.02%,利拉魯肽1.8mg OD,艾塞那肽10 μg BID,利拉魯肽組患者平均體重降低3.2Kg,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,均值 (2SE),兩不同治療組間無顯著性差異,基線,基線,體重變化（kg）,利拉魯肽1.

14、8mg OD,艾塞那肽10 μg BID,利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽,*** p<0.0001 不同治療組間比較(利拉魯肽治療與艾塞那肽治療比較，發(fā)生惡心的估計治療差值為0.448),數(shù)據(jù)為占所暴露于治療的患者人數(shù)的比例(%) (安全人群),Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,利拉魯肽抗體陽性率顯著低于艾塞那肽，且不影響療效,LEAD系列研究中利拉魯肽的總體抗體陽性發(fā)病率約8.6%對

15、藥效沒有影響，與副作用無關(guān)LEAD – 6 利拉魯肽與艾塞那肽頭對頭的比較中：利拉魯肽抗體陽性發(fā)病率: 1.5%艾塞那肽抗體陽性發(fā)病率: 61%,Buse et al. ADA 2010， 59 （suppl. 1): A184,小結(jié),利拉魯肽與艾塞那肽相比：降低HbA1c的效果更顯著；患者HbA1c達(dá)標(biāo)率更高改善胰島素分泌功能更強(qiáng)減輕體重方面二者相當(dāng)更少的輕度低血糖風(fēng)險，無重度低血糖事件發(fā)生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組

16、為0.02次/患者·年)惡心持續(xù)時間短、發(fā)生率低利拉魯肽抗體發(fā)生率低，高滴度抗體產(chǎn)生更少，且不影響降糖療效；艾塞那肽抗體發(fā)生率高，高滴度抗體發(fā)生率占3%，且影響降糖療效,LEAD-6研究,GLP-1受體激動劑臨床應(yīng)用的區(qū)別,頭對頭比較艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后,LEAD-6延長研究：艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽,18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c: 7.0–11.0% BMI ≤45 kg/m2隨機(jī)、雙盲、雙模擬研

17、究在美國和歐洲132個中心進(jìn)行,,利拉魯肽 (n = 233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1 week1.8 mg OD 24 weeks,二甲雙胍 和/或 磺脲類 劑量與研究前保持相同,,艾塞那肽 (n = 231)5 ?g BID 4 weeks10 ?g BID 22 weeks,,,篩選,,26 周,,延長期: 14 周,,,,,利拉魯肽1.8 mg OD 14 weeks,BID:

18、每日兩次; OD: 每日一次; BMI: 體重指數(shù),,利拉魯肽 1.8 mg OD 12 weeks 1.2 mg OD 1 week 0.6 mg OD 1 week,Buse et al. Lancet 2009; 374:39-47 (LEAD-6),,艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后HbA1c顯著下降,,利拉魯肽,艾塞那肽,,艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起),利拉魯肽?利拉魯肽,艾塞

19、那肽?利拉魯肽,0,,HbA1c 目標(biāo)值,平均值 (2 SE)0–26周的數(shù)據(jù)只針對參與LEAD-6擴(kuò)展階段治療的患者,,7.21%,6.95%,p<0.0001,Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),時間 (周),,艾塞那肽?利拉魯肽,利拉魯肽? 利拉魯肽,

20、26-40周 HbA1c的變化(%),-0.32,-0.06,p<0.0001,艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后體重繼續(xù)下降,0,時間 (周),艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起),平均值 (2 SE)0–26周的數(shù)據(jù)只針對參與LEAD-6擴(kuò)展階段治療的患者,利拉魯肽?l利拉魯肽,艾塞那肽?利拉魯肽,,,利拉魯肽,艾塞那肽,Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse

21、et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),,26-40周體重 (kg) 的變化,NS,p<0.0001,-0.4,-0.9,體重（kg）,艾塞那肽?利拉魯肽,利拉魯肽? 利拉魯肽,,,,艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽后惡心發(fā)生率呈現(xiàn)下降趨勢,Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes

22、 Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%) (安全性人群);第26周全人群變化值的估計治療間差異*** p<0.0001,所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù),,治療時間(周),,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,

23、26,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,受試者比例 (%),艾塞那肽10 μg BID,利拉魯肽 1.8 mg QD,,,***,,,,,,,,,,,,,,,艾塞那肽組轉(zhuǎn)換為利拉魯肽治療 (26周),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,小結(jié):,LEAD-6延長