α-2受體激動劑作用機制及應用ppt課件

1、1α2受體激動劑作用機制及應用2右美托咪啶右美托咪定的催眠特性1986年在斯坦福被發(fā)現(xiàn)與MikaScheinin共用專利資料恢復本人對ionFarmos的專利權(quán)本人在斯坦福的實驗室獲得$250000Abbott實驗室獲得美國市場權(quán)并將此權(quán)利歸還HospiraionAbbott提供咨詢和實驗室支持右美托咪定未獲準連續(xù)輸注超過24小時3報告內(nèi)容右美托咪定和可樂定的藥代動力學特性右美托咪定催眠作用的藥效學特性右美托咪定催眠作用的分子機制右美托

2、咪定催眠作用的神經(jīng)基質(zhì)與其他催眠劑的比較右美托咪定在ITU的臨床預后研究4α2受體激動劑1.Maze.Whitepaper2000.2.Khanetal.Anaesthesia.199954:146155.3.KamibayashiMaze.Anesthesiology.200093:134513495圖片右美托咪定在志愿者中引起劑量依賴性覺醒缺失OAASVASsed血漿右美托咪定濃度（mgml)Ebertetal.20007催眠作用由

3、哪一亞型的α2腎上腺素受體介導？各亞型在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布無亞型選擇型配體轉(zhuǎn)基因制劑用于獲得功能α2A（α2C10）α2B（α2C2）α2C（α2C4）8對右美托咪定反應的轉(zhuǎn)棒疲勞實驗圖片10右美托咪定的催眠作用催眠作用來自藍斑(LC)通過使胞膜高極性的機制轉(zhuǎn)導使藍斑神經(jīng)元激發(fā)率降低哪種神經(jīng)元基質(zhì)可引起覺醒缺失11假說α2腎上腺素受體激動劑通過調(diào)節(jié)負責產(chǎn)生覺醒的神經(jīng)元基質(zhì)的活性來產(chǎn)生睡眠12圖片13通路TMNVLPOLC組胺能甘丙

4、肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍斑TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能喚醒HIS()NE()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍斑TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能非快動眼相睡眠GABA()gal()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍斑16大鼠全身應用GABA對右美托咪定催眠反應的影響100806040200142681

5、0對照GBZ右美托咪定劑量(μg0.2μl)%LRNelsonetalNatNeurosci200317Fischer大鼠結(jié)節(jié)乳頭核應用GABA對右美托咪定催眠作用的影響250200150100500NSGBZ右美托咪定誘導的LR時間NelsonetalAnesthesiology2003TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能非快動眼相睡眠GABA()gal()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍斑19右

6、美托咪定可使參與非快動眼相睡眠的神經(jīng)元活性發(fā)生改變NelsonetalAnesthesiology2003TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能非快動眼相睡眠GABA()gal()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍斑21腦側(cè)室視前核損害可消除右美托咪定的催眠作用表現(xiàn)為慢波腦電圖的時間%NelsonetalAnesthesiology2003TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能右美托

7、咪定誘導睡眠GABA()gal()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍斑23安慰劑右美托咪定圖片24GABA類似物不產(chǎn)生非快速動眼型改變CFos陽性神經(jīng)元數(shù)量NelsonetalNatureNS200225GABA類似物集中在下丘腦睡眠通路5002500結(jié)節(jié)乳頭核雙側(cè)注射毒蠅母睡眠時間(min)NelsonetalNatureNS200226GABA類似物對睡眠相關(guān)神經(jīng)基質(zhì)的作用TMNVLPOLC組胺能結(jié)節(jié)乳頭體核甘丙肽和γ

8、氨基丁酸能腦側(cè)室視前核去甲腎上腺素能藍斑核GABA()gal()催眠NE()GABA()gal()毒蠅母皮質(zhì)皮質(zhì)下區(qū)下丘腦前部基底前腦腦橋27安慰劑咪達唑侖圖片28解釋催眠作用集中在睡眠通路的不同節(jié)點α2受體激動劑主要在腦干GABA類似物主要在下丘腦不同催眠反應的定量結(jié)果29右美托咪定與丙泊酚用于ICU鎮(zhèn)靜比較VennRMGroundsRMBritishJournalofAnaesthesia87:6846902001“盡管接受插管或機

9、械通氣接受右美托咪定鎮(zhèn)靜的患者仍可輕松喚醒并配合診療操作(如理療X線檢查)無煩躁”30在右美托咪定和咪達唑侖鎮(zhèn)靜期間被噪音喚醒并完成任務的能力比較%采樣數(shù)31圖片32穹隆周核食欲素能神經(jīng)元在喚醒過程中起關(guān)鍵作用睡眠清醒“關(guān)”VLPOeVLPO“開”LCTMNRapheNEHis5HTPeF(ox)LDGgPPTg33與催眠等劑量的全麻過程中食欲素能神經(jīng)元的活性cFosir核食欲素能神經(jīng)元%34解釋右美托咪定的催眠作用與自然睡眠相似且具有

10、有效的喚醒系統(tǒng)35自然睡眠的潛在益處避免睡眠不足認知功能障礙譫妄免疫功能障礙恢復和修復36ITU患者鎮(zhèn)靜的必要性減少焦慮降低氧耗減少緊張反應減少呼吸同步預防精神疾病和沮喪RotondiAJetal.CritCareMed200230:74652AWeinertCetal.CurrOpininCritCare2005.11(4):376380Kressetal.JRespirCritCareMed1996153:1012101837ITU

11、催眠和鎮(zhèn)痛的另一選擇圖片38ITU催眠存在的問題增加機械通氣增加ICU住院時間無法進行神經(jīng)學檢查患譫妄的危險增加KollefMetal.Chest1998114:541548Pharipeetal.Anesthesiology2006124:21639ITU采用可有效喚醒的鎮(zhèn)靜方式的益處合作對醫(yī)務人員進行應答鎮(zhèn)痛需求物理療法系統(tǒng)功能的評估呼吸神經(jīng)系統(tǒng)減少隔離在維持鎮(zhèn)靜的同時允許喚醒40ICU譫妄診斷治療的重要性PunBTElyEWChe

12、st132:62436200741ICU譫妄的危險因素年齡癡呆病史基礎疾病炎癥凝集(凝血障礙)代謝紊亂血氧不足遺傳易患性()精神活性藥物(苯二氮卓類阿片類)睡眠缺乏InouyeJAMA1996275:85257DuboisInternsCareMed200127:12971304InouyeNEJM1999340:669676MibrtCritCareMed.200533:116942ITU譫妄的后果增加住院費用$15K25K出院時認知

13、損害的發(fā)生率增加9倍6個月死亡危險增高3倍在亞洲采用相似的方法發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果MilbrtECritCareMed200432:955962ElyEWJAMA2004291:17531762LinCritCareMed200432:22545943假說以α2受體為作用靶點(右美托咪定)與以GABAA受體為靶點的鎮(zhèn)靜方案(勞拉西泮)相比對進行機械通氣的內(nèi)外科ICU患者更易達到鎮(zhèn)靜目的，并縮短譫妄和昏迷時間.44MaximizeEfficac

14、yoftargetedsedationreduceNeurologicalDysfunction靶向鎮(zhèn)靜的最大效應及減少神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙MENDS研究主要結(jié)果急性腦功能障礙的持續(xù)時間和患病率(譫妄和昏迷)用右美托咪定或勞拉西泮獲得理想的鎮(zhèn)靜水平其他結(jié)果不用機械通氣的日數(shù)ICU和醫(yī)院內(nèi)入住日數(shù)28天死亡率PharipeetalJAMA200745MENDS研究隨機雙盲對照試驗MICUSICU機械通氣患者，對鎮(zhèn)靜劑知情同意對照組勞拉西泮(G

15、ABA)芬太尼干預組右美托咪定(α2)芬太尼PharipeetalJAMA200746雙盲鎮(zhèn)靜方案5cc劑量12cc小時輸注滴定至靶RASS(最大10cc小時)PharipeetalJAMA2007298:26445347主要終點的評估譫妄veICU譫妄診斷的意識狀態(tài)評估法(CAMICU)精神狀態(tài)突然發(fā)生改變注意力不集中意識水平和思維無序性改變昏迷RASS4(只對物理刺激有反應)納入超過12天時間(5天鎮(zhèn)靜時間之后7天停止鎮(zhèn)靜的時間)4

16、8基線特征49基線特征50鎮(zhèn)靜效果給藥劑量:右美托咪定0.74(0.391.04)mcgkghr勞拉西泮3(2.26)mghr51鎮(zhèn)靜效果適當?shù)幕颊逷=0.04PharipeetalJAMA2007298:264453坐標軸標注看不清楚右美托咪定勞拉西泮52過度鎮(zhèn)靜的患者右美托咪定勞拉西泮PharipeetalJAMA2007298:26445353鎮(zhèn)靜不足的患者右美托咪定勞拉西泮PharipeetalJAMA2007298:26445

17、354認知結(jié)果55腦功能障礙024681012P=0.01P=0.09P=0.001右美托咪定勞拉西泮無譫妄昏迷日數(shù)無譫妄日數(shù)無昏迷日數(shù)PharipePPetal.JAMA2007298:26445356其他臨床結(jié)果5728天生存率02040608010007142128勞拉西泮右美托咪定患者生存率(%)天PharipePPetal.JAMA2007298:26445358安全性數(shù)據(jù)59解釋以α2受體代替GABA受體作為作用靶點可達到靶

18、向鎮(zhèn)靜的目的增加無譫妄昏迷日數(shù)增加生存日數(shù)60為什么α2受體激動劑可降低ICU患者死亡率α2受體激動劑提供的更加自然的睡眠是否可以改善敗血癥患者的預后敗血癥是ICU患者死亡的直接原因……61敗血癥患者的人口統(tǒng)計學資料PharipeetalCriticalCare200812(suppl2):P27562敗血癥患者的結(jié)果PharipeetalCriticalCare200812(suppl2):P27563敗血癥患者的結(jié)果事件分析的時間:

19、28天死亡危險比0.3(0.10.9).P=0.036PharipeetalCriticalCare200812(suppl2):P27564右美托咪定長期治療研究隨機雙盲多中心研究366例需要鎮(zhèn)靜24小時的成人MICU患者鎮(zhèn)靜方案的目標為RASS評分2~1采用該鎮(zhèn)靜方案直至停藥RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialresults.PresentationatSCCMFeb3rd2008Ho

20、nolulu65右美托咪定長期治療研究MICU機械通氣并使用鎮(zhèn)靜劑2(右美托咪定):1(咪達唑侖)隨機分組對照組咪達唑侖(GABA)芬太尼干預組右美托咪定芬太尼RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialresults.PresentationatSCCMFeb3rd2008Honolulu66右美托咪定長期治療研究結(jié)果RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtr

21、ialSCCMFeb3rd200867長期研究:不良反應和安全性數(shù)據(jù)RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialSCCMFeb3rd200868結(jié)論苯二氮卓類(可能包括阿片類)是急性腦功能障礙的危險因素以α2受體為靶點的鎮(zhèn)靜方案可減輕急性腦功能障礙并改善其他臨床預后69小結(jié)α2受體激動劑催眠特性藍斑核信號通路神經(jīng)基質(zhì)與非快速動眼相睡眠相似對α2受體激動劑和苯二氮卓類的催眠反應程度不同更易喚醒活性食