IL-17對β2受體激動劑支氣管舒張作用的影響及其相關(guān)機(jī)制研究.pdf

1、目的:
　　支氣管哮喘（bronchial asthma，簡稱哮喘）是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的以可逆性氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病。主要表現(xiàn)為氣道炎癥、氣道重塑以及氣道高反應(yīng)性(AHR)。AHR是哮喘的重要特征之一，主要是由氣道平滑肌(ASM)的異常過度收縮引起，是引發(fā)咳嗽、胸悶、呼吸困難和喘息等癥狀的主要原因。一般認(rèn)為，存在于哮喘患者氣道的炎癥介質(zhì)可使氣道高反應(yīng)性增高，導(dǎo)致氣道平滑肌(ASM)的異常收縮，誘發(fā)哮喘急性發(fā)作

2、或者重度哮喘發(fā)作。β2受體激動劑作為控制哮喘發(fā)作癥狀的首選藥物，主要通過與ASM上腎上腺素能受體結(jié)合而活化一系列信號通路，引起ASM的舒張。然而，部分患者在使用β2受體激動劑后并不能取得理想的療效，其中機(jī)制眾說紛紜，有研究者認(rèn)為是炎癥因子促進(jìn)了ASM的收縮而影響了β2受體激動劑的療效，也有研究者認(rèn)為炎癥因子直接作用于ASM引起β2受體激動劑對ASM舒張作用減弱或通過下調(diào)ASM表面β2受體的表達(dá)量而削弱了其舒張作用。近年來發(fā)現(xiàn)，許多炎癥細(xì)

3、胞因子與AHR有關(guān)，其中包括IL-17。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，與許多炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血清、痰液以及支氣管肺泡灌洗液(BALF) IL-17中的濃度較正常人明顯升高，而且其表達(dá)水平與病情以及氣道反應(yīng)性相平行。最近，M.Kudo等發(fā)現(xiàn)炎癥因子白介素17(interleukin17，IL-17)促進(jìn)了ASM的收縮而影響了β2受體激動劑的療效。本研究旨在探討IL-17能否下調(diào)AS

4、M表面受體表達(dá)量從而削弱哮喘小鼠對β2受體激動劑支氣管平滑肌舒張作用。
　　材料和方法:
　　建立急性哮喘小鼠模型，分離氣管環(huán)，累計(jì)劑量加藥法在四個(gè)恒溫浴槽中依次加入不同濃度ISO，觀察氣管環(huán)舒縮情況，穩(wěn)定后檢測其氣管環(huán)收縮力。原代培養(yǎng)小鼠平滑肌細(xì)胞，IL-17與ASMC共培養(yǎng)，加ERK、p38、PKA抑制劑以及PKA活化劑，WB檢測ERK1/2、p38的磷酸化水平以及β2受體（總量及膜表面量）表達(dá)水平，ELISA檢測細(xì)胞裂

5、解液PKA活性。
　　結(jié)果:
　　氣管張力測定表明IL-17可削弱β2受體激動劑對哮喘小鼠支氣管平滑肌的舒張作用，且這種減弱的舒張作用可以被PKA抑制劑逆轉(zhuǎn)。IL-17能夠降低ASMC膜表面β2受體的表達(dá)，且這種作用可以被ERK、p38、PKA的抑制劑抑制，而PKA的活化劑同樣可以降低膜表面β2受體的表達(dá)，說明β2受體下調(diào)是通過PKA實(shí)現(xiàn)的。
　　結(jié)論:
　　IL-17通過活化ERK/p38，PKA途徑介導(dǎo)ASM