從分子結(jié)構(gòu)信息預(yù)測(cè)藥物的血漿蛋白結(jié)合率.pdf

1、大多數(shù)藥物經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)后會(huì)不同程度地與血漿蛋白(主要是白蛋白、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白)結(jié)合,形成可逆的藥物一蛋白復(fù)合物。藥物與蛋白形成復(fù)合物后不易穿透毛細(xì)血管壁、血腦屏障及腎小球等多種生物膜,不能發(fā)揮藥理活性,也不被代謝和消除,但是復(fù)合物可作為一種藥物貯庫(kù),當(dāng)游離型藥物被代謝消除而濃度降低時(shí),結(jié)合型藥物可釋放出游離型藥物。所以,藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合強(qiáng)弱,與藥物分布、代謝和消除等藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、藥物的藥效和毒性大小密切相關(guān)。研究藥物

2、的血漿蛋白結(jié)合率是藥物動(dòng)力學(xué)與臨床藥理學(xué)的重要內(nèi)容。人們研究藥物與蛋白的結(jié)合情況大多通過(guò)實(shí)驗(yàn)的方法,但實(shí)驗(yàn)一般都費(fèi)時(shí)費(fèi)力。所以,近來(lái)越來(lái)越多研究工作者嘗試從分子結(jié)構(gòu)信息預(yù)測(cè)藥物的血漿蛋白結(jié)合率。本論文分別研究了預(yù)測(cè)頭孢菌素類藥物、喹諾酮類藥物、B—受體阻斷劑、口山酮類藥物與人血漿蛋白結(jié)合能力的模型。還研究了從分子結(jié)構(gòu)參數(shù)預(yù)測(cè)幾種分子結(jié)構(gòu)差異較大藥物與人血漿蛋白結(jié)合率的模型,以及幾種分子結(jié)構(gòu)差異較大的藥物的牛血漿白蛋白結(jié)合率的模型,目的是

3、為高通量篩選新藥提供一種預(yù)測(cè)藥物血漿蛋白結(jié)合率的方法。藥物與血漿蛋白結(jié)合的主要作用力有氫鍵、疏水鍵和離子鍵,本文選用了與這些作用力密切相關(guān)的理論結(jié)構(gòu)參數(shù)如分子量(MW)、分子體積(V)、分子極性表面積(PSA)、酸堿指示變量(Ⅰ)和解離常數(shù)(pka)來(lái)建立預(yù)測(cè)藥物血漿蛋白結(jié)合能力的模型。根據(jù)形成氫鍵時(shí)的作用不同,本文將通常的分子極性表面積PSA分成兩部分:氫鍵給體的表面積(SH)和氫鍵受體的表面積(So,N)。本文所選用的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)V