單胺類神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白靶向藥物的篩選.pdf

1、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)院生物化學(xué)細(xì)胞研究所博士后學(xué)位論文單胺類神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白靶向藥物的篩選姓名：趙剛申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士后專業(yè)：@指導(dǎo)教師：郭禮和20060222后者，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白則為該生理功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要功能為介導(dǎo)多巴胺再攝取，降低突觸間隙多巴胺濃度，在時(shí)程上和強(qiáng)度上調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，是調(diào)節(jié)和維持多巴胺神經(jīng)功能穩(wěn)態(tài)的最重要的因子。多巴胺神經(jīng)功能亢進(jìn)，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)紊亂，是許多疾病主要發(fā)病機(jī)制和重

2、要病理環(huán)節(jié)，如藥物成癮以及精神分裂癥。增強(qiáng)DAT攝取作用，可能對(duì)上述病變有治療作用，這是多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白激動(dòng)學(xué)說的主要內(nèi)核。本研究首先在國(guó)際上提出并證明多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白激動(dòng)學(xué)說，篩選DAT激動(dòng)劑，探討其對(duì)上述疾病的治療作用。一、毒品成癮與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成癮是由于反復(fù)使用某種藥物所引起的一種周期性或慢性中毒狀態(tài)，具有以下特征：(1)有一種不可抗拒的力量強(qiáng)制性地驅(qū)使人們使用該藥，并不擇手段去獲得它；(2)有加大劑量的趨勢(shì)：(3)對(duì)該藥的效應(yīng)產(chǎn)生

3、精神依賴并一般可產(chǎn)生軀體依賴；(4)對(duì)個(gè)人和社會(huì)產(chǎn)生危害。全球非法濫用毒品的人數(shù)已達(dá)185億，約占世界人口總數(shù)的3％，全世界15歲至64歲的人當(dāng)中有47％的人至少非法使用過一次毒品，全球每年因?yàn)E用毒品致死的人數(shù)高達(dá)20萬；2000年，我國(guó)吸毒者在430萬860萬，85％吸毒者在1535歲，并每年以10％速度遞增?？煽ㄒ蚴钱?dāng)今世界最時(shí)髦的毒品，主要在美洲最為流行?？煽ㄒ虺砂a主要表現(xiàn)有兩個(gè)方面，即成癮現(xiàn)象和中毒癥狀。成癮現(xiàn)象是指一次服用即可

4、出現(xiàn)興奮、欣快、面紅、脈速、情緒高漲，并與情緒低沉、頭暈交替出現(xiàn)；長(zhǎng)期大量服用，病人的情緒以欣快為主，言語增多，可有短暫的幻視、幻觸或幻聽，可出現(xiàn)身體失重感，病人感覺自己在空中飛翔。女性可有性欲亢進(jìn)，因而成為賣淫婦女的常用品。中毒癥狀：以靜脈注射最易引起，其次是皮下注射或口服；急性中毒劑量個(gè)體差異很大，一般認(rèn)為20mg即可引起中毒現(xiàn)象。中毒時(shí)軀體癥狀有瞳孔擴(kuò)大、心動(dòng)過速、血壓升高、體溫升高、肢體震顫、反射亢進(jìn)、肌肉抽搐、癲癇大發(fā)作，甚至

5、因呼吸衰竭而死亡。嗎啡類物質(zhì)包括鴉片、嗎啡、海洛因、可待因、美撒酮、度冷定等，嗎啡依賴主要表現(xiàn)有如下幾個(gè)方面：i精神狀態(tài)：萎靡不振，面黃肌瘦，衣著不整，思維散漫甚至累贅，認(rèn)知障礙，情感淡漠或者欣快，勞動(dòng)能力下降，人格異常改變；ii成癮效應(yīng)和精神依賴：吸服后可出現(xiàn)清爽舒適，精神振奮，～旦中斷后有惶惶不可終日的感覺，不擇手段尋求毒品；iii軀體依賴：疲乏無力，打哈欠、流涕流淚，失眠心悸，全身疼痛，食欲下降，寒戰(zhàn)抽筋，嘔吐腹瀉。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

6、結(jié)構(gòu)和功能的異常是藥物成癮的主要病理環(huán)節(jié)。DAT蛋白分子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的氨基酸殘基包含許多化合物的識(shí)別位點(diǎn)，除了內(nèi)源性配基外，精神類興奮藥物可卡因和安非他明類化合物等對(duì)DAT具有不同程度的多位點(diǎn)的親和性，如Buck等利用NET和DAT嵌合體構(gòu)建技術(shù)證明在DAT蛋白的TMD6和TMD8之間存在多個(gè)可卡因抑制性作用位點(diǎn)【6I?？煽ㄒ蚝桶卜撬魃飳W(xué)效應(yīng)是對(duì)DAT產(chǎn)生明顯抑制作用，另外安非他明類化合物還具有促使DAT釋放多巴胺作用，最終都可使突觸

7、間隙的單胺神類經(jīng)遞質(zhì)含量明顯增加。因此，可卡因和安非他明類化合物成癮是由于多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的過度抑制或者釋放多巴胺，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)和獎(jiǎng)賞效應(yīng)系統(tǒng)的激活，這是介導(dǎo)藥物成癮和依賴的重要病理生理機(jī)制。阿片類物質(zhì)依賴是通過間接機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，阿片作用于阿片受體，促使多巴胺釋放增加，激活中腦腹側(cè)被蓋區(qū)伏隔核多巴胺神經(jīng)元的興奮傳導(dǎo)，形成阿片類物質(zhì)依賴的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。成癮治療現(xiàn)狀，臨床上一直采用美撤酮等鎮(zhèn)靜劑替代毒品治療可卡困和嗎啡成癮，企圖減