mTOR、4EBP1及S6K1蛋白在直腸腺癌組織中的表達(dá)及意義.pdf

1、直腸腺癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一,隨著人們生活環(huán)境和飲食習(xí)慣的改變,其發(fā)病率和死亡率逐年提高,嚴(yán)重威脅著人類健康。腫瘤發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)多因素作用,多基因參與,經(jīng)過(guò)多個(gè)發(fā)展階段形成的,是一種極其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。其中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切,在這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上,某些蛋白出現(xiàn)異常,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞合成大量促生長(zhǎng)因子,出現(xiàn)增殖失控。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTO

2、R)是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,分子量大小為289kDa。mTOR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖起重要調(diào)節(jié)作用。在哺乳動(dòng)物中,mTOR的主要功能是對(duì)翻譯過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)。mTOR激活后可調(diào)節(jié)兩條不同的下游因子:真核細(xì)胞始動(dòng)因子4E結(jié)合蛋白1(4E binding protein,4EBP1)和核糖體S6蛋白激酶1(S6kinse1,S6K1)。4EBP1和S6K1是mTOR的直接底物,它們對(duì)蛋白質(zhì)翻譯起重要調(diào)節(jié)作用。4EBP1通過(guò)和真核

3、細(xì)胞翻譯啟動(dòng)因子(eukaryotic translation initiation factor4E,eIF4E)結(jié)合,從而抑制蛋白表達(dá)。4EBP1經(jīng)mTOR磷酸化后將失去與eIF4E結(jié)合的能力,不能有效抑制eIF4E,這樣促進(jìn)了一些與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的蛋白質(zhì)的翻譯。另一方面,mTOR激活S6K1后,S6K1可使核糖體S6蛋白磷酸化激活,激活后的核糖體S6蛋白能夠增加含嘧啶序列(a tract of pyrimidines motif)m

4、RNA的翻譯,而這些mRNA表達(dá)的蛋白通常是一些核糖體蛋白和翻譯調(diào)節(jié)蛋白。因此,mTOR下游底物S6K1和4EBP1分別對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)起正、負(fù)調(diào)節(jié)作用。腫瘤細(xì)胞的主要生物學(xué)特性是生長(zhǎng)增殖失控,mTOR所介導(dǎo)的信號(hào)通路的異常與多種惡性腫瘤有關(guān),但有關(guān)直腸腺癌中mTOR、4EBP1及S6K1的表達(dá)情況及其與直腸腺癌發(fā)生發(fā)展及癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。
　　本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP方法檢測(cè)mTOR、4EBP1、S6K1蛋白在直腸腺

5、癌組織和非腫瘤直腸粘膜組織中的表達(dá)情況,探討mTOR、4EBP1及S6K1蛋白在直腸腺癌組織中表達(dá)情況及其意義。
　　材料與方法：1.應(yīng)用免疫組織化學(xué)檢測(cè)62例直腸腺癌組織和相應(yīng)標(biāo)本的56例正常組織中mTOR、4EBP1及S6K1蛋白的表達(dá)情況。2.統(tǒng)計(jì)處理:所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。陽(yáng)性率之間的比較采用x~2檢驗(yàn),陽(yáng)性率間相關(guān)性采用spearman相關(guān)分析檢驗(yàn),顯著性水準(zhǔn)α=0.05。
　　結(jié)果：1.m

6、TOR在正常直腸粘膜組織中的陽(yáng)性率為30.36％(17/56),在直腸腺癌組織中的陽(yáng)性率為53.22％(33/62),其在直腸腺癌組織中的表達(dá)明顯高于正常直腸粘膜組織(P<0.05)。在高中分化直腸腺癌組織中的陽(yáng)性率為40.63％(13/32),在低分化直腸腺癌組織中的陽(yáng)性率為66.67％(20/30),其在低分化直腸腺癌組織中的表達(dá)明顯高于高中分化直腸腺癌組織(P<0.05)。mTOR的表達(dá)與直腸腺癌的浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)顯著

7、性關(guān)系(P>0.05)。2.S6K1在正常直腸粘膜組織中的陽(yáng)性率為35.71％(20/56),在直腸腺癌組織中的陽(yáng)性率為56.45％(35/62),其在直腸腺癌組織中的表達(dá)明顯高于正常直腸粘膜組織(P<0.05)。在高中分化直腸腺癌組織中的陽(yáng)性率為40.63％(13/32),在低分化直腸腺癌組織中的陽(yáng)性率為73.33％(22/30),其在低分化直腸腺癌組織中的表達(dá)明顯高于高中分化直腸腺癌組織(P<0.05)。S6K1的表達(dá)與直腸腺癌的浸

8、潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)顯著性關(guān)系(P>0.05)。3.4EBP1在正常直腸粘膜組織中的陽(yáng)性率為41.07％(23/56),在直腸腺癌組織中的陽(yáng)性率為17.74％(11/62),其在直腸腺癌組織中的表達(dá)明顯低于正常直腸粘膜組織(P<0.05)。在高中分化直腸腺癌組織中的陽(yáng)性率為31.25％(10/32),在低分化直腸腺癌組織中的陽(yáng)性率為3.33％(1/30),其在低分化直腸腺癌組織中的表達(dá)明顯低于高中分化直腸腺癌組織(P<0.05)。

9、4EBP1的表達(dá)與直腸腺癌的浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)顯著性關(guān)系(P>0.05)。4.mTOR蛋白表達(dá)與S6K1蛋白表達(dá)存在顯著正相關(guān)(P<0.05)。5.mTOR蛋白表達(dá)與4EBP1蛋白表達(dá)無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。6.4EBP1蛋白表達(dá)與S6K1蛋白表達(dá)無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。
　　結(jié)論：1.mTOR、S6K1蛋白在直腸腺癌組織中的表達(dá)高于直腸正常粘膜組織,4EBP1蛋白在直腸腺癌組織中的表達(dá)低于正常直腸粘膜組織,

10、提示三者異常表達(dá)可能與直腸腺癌的發(fā)生有關(guān)。2.mTOR、S6K1與4EBP1蛋白在高中分化直腸腺癌中的表達(dá)與在低分化直腸腺癌中的表達(dá)存在顯著性差異,提示三者可能在直腸腺癌的分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。3.mTOR、S6K1與4EBP1蛋白在不同浸潤(rùn)深度的直腸腺癌組織和有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸腺癌組織中的表達(dá)無(wú)顯著性差異,提示三者可能與直腸腺癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。4.mTOR與S6K1蛋白的表達(dá)有明顯的正相關(guān)性,mTOR與4EBP1蛋白的表達(dá)及S6K