乳腺癌組織中mTOR、eIF4E、4EBPS蛋白的表達(dá)及意義.pdf

1、乳腺癌是婦女最為常見的惡性腫瘤之一,嚴(yán)重威脅著女性的身體健康。在歐美國(guó)家發(fā)病率最高,2007年美國(guó)乳腺癌新發(fā)178480例,占新發(fā)腫瘤病例總數(shù)的26％,死亡率在支氣管肺癌之后居第二位；相對(duì)于歐美地區(qū),亞洲地區(qū)的乳腺癌發(fā)病率雖然稍低,但近幾年來也呈明顯上升趨勢(shì)。在國(guó)內(nèi)某些沿海城市,乳腺癌的發(fā)生在過去20年內(nèi)不斷上升,并且有進(jìn)一步加速的趨勢(shì)。許多地區(qū)的乳腺癌已占女性惡性腫瘤的首位。流行病學(xué)、遺傳學(xué)和化學(xué)致癌動(dòng)物模型以及分子遺傳學(xué)的研究證明,

2、惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的多因素參與且呈多階段發(fā)展的過程。研究表明,在諸多致病因素中,細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常與腫瘤的關(guān)系密切,在諸多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上,某些蛋白發(fā)生異常,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞合成大量的促生長(zhǎng)因子,最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。
　　 哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白(mamlalian target of rapamycin,mTOR)是雷帕霉素在哺乳動(dòng)物內(nèi)作用的蛋白激酶,是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,其蛋白分子量為289kDa,含2549個(gè)

3、氨基酸。mTOR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)、增殖、凋亡起著非常重要的調(diào)節(jié)作用,在哺乳類動(dòng)物體內(nèi),mTOR的主要功能是對(duì)翻譯過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。真核細(xì)胞翻譯啟動(dòng)因子4E(eukaryotic translationinitiation factor4E,eIF4E)是mTOR信號(hào)通路的下游位點(diǎn),是真核細(xì)胞mRNA翻譯的最有效的限速調(diào)節(jié)因子,在蛋白質(zhì)合成的起始階段起重要的調(diào)節(jié)作用。eIF4E是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)原癌基因,其編碼蛋白是存在于細(xì)胞質(zhì)的一個(gè)

4、帽子結(jié)合磷蛋白,與eIF4G和eIF4A結(jié)合為翻譯起始復(fù)合物eIF4F后,可將真核細(xì)胞核糖體的40S亞基和mRNA聯(lián)系起來,從而起始翻譯過程。真核細(xì)胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白(eIF4E binding proteins,4EBPS)包含三個(gè)有關(guān)的多肽家族:4EBPI、4EBP2、4EBP3,三者均可與eIF4E結(jié)合,抑制eIF4E與帽子結(jié)合。當(dāng)4EBPS磷酸化時(shí),可釋放elF4E,使之與eIF4G和eIF4A結(jié)合形成翻譯起始復(fù)合物,提

5、高蛋白質(zhì)的翻譯效率。當(dāng)4EBPS低磷酸化時(shí),與eIF4E結(jié)合,從而限制帽依賴翻譯的起始。因此,mTOR信號(hào)通路的下游位點(diǎn)和下游底物eIF4E、4EBPS分別對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)起重要調(diào)節(jié)作用。惡性腫瘤的主要生物學(xué)特性是細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和無限制的增殖,mTOR所介導(dǎo)的信號(hào)通路異常與人體的多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),但有關(guān)乳腺癌中mTOR、eIF4E、4EBPS蛋白的表達(dá)情況及其與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移情況的研究迄今尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。
　

6、　 本研究采用免疫組織化學(xué)SP方法檢測(cè)mTOR、eIF4E、4EBPS在乳腺癌組織和手術(shù)切緣正常乳腺組織中mTOR、白表達(dá)情況,探討mTOR、eIF4E、4EBPS在乳腺癌組織中的表達(dá)及臨床eIF4E、4EBPS的蛋病理意義。
　　 材料與方法
　　 1.采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)45例乳腺癌組織和45例手術(shù)切緣正常乳腺組織及相應(yīng)淋巴結(jié)中mTOR、eIF4E、4EBPS的蛋白表達(dá)情況。
　　 2.統(tǒng)計(jì)處理:所有

7、數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。陽性率之間的比較采用X2檢驗(yàn),陽性率間相關(guān)性采用spearman相關(guān)分析檢驗(yàn),檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以a=0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
　　 結(jié)果：
　　 1.mTOR在正常乳腺組織中的的陽性表達(dá)率為20.00％,在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率為75.56％,其在乳腺癌中表達(dá)明顯高于正常組織(P<0.05)。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率為93.33％,在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率為

8、66.67％。mTOR的蛋白表達(dá)與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性(P<0.05)。
　　 2.eIF4E在正常乳腺組織中的陽性表達(dá)率為22.22％,在乳腺癌組織中陽性表達(dá)率為84.44％,其在乳腺癌組織中的表達(dá)明顯高于正常乳腺組織(P<0.05)。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率為100.00％,在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌組織的陽性率為76.67％,eIF4E的蛋白表達(dá)與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著關(guān)系(P<0.05)。
　　

9、 3.4EBPS在正常乳腺組織的陽性表達(dá)率為95.60％,在乳腺癌組織的陽性率為31.10％,在乳腺癌組織中的表達(dá)明顯低于正常乳腺組織(P<0.05)。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌組織的陽性率為20.00％,在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌組織中的表達(dá)陽性率為36.66％,組間比無顯著性差異。4EBPS的表達(dá)與乳腺癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系(P>0.05)。
　　 4.mTOR蛋白表達(dá)與eIF4E蛋白表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。
　　

10、5.mTOr的蛋白表達(dá)與4EBPS蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。
　　 6.4EBPS蛋白表達(dá)與eIF4E蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 1.mTOR和eIF4E在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率高于正常乳腺組織,4EBPS蛋白在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率明顯低于正常乳腺組織。提示三者的異常表達(dá)可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。
　　 2.有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織中eIF4E及mTOR蛋白