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1、鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron Hydrochloride),商品名為:Aloxi,化學(xué)名為2-(1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3S-基-2,3,3aS,4,5,6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮鹽酸鹽,是由瑞士Helsinn公司研制開發(fā)的一種高效、選擇性、競爭性5-羥色胺3受體拮抗劑。用于預(yù)防中、高度致吐性化療(CT)開始和重復(fù)療程中相關(guān)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐,也是唯一用于遲發(fā)性CINA(化療引發(fā)的惡心嘔吐)的選擇
2、性5-羥色胺受體阻斷劑,是第4個獲FDA批準(zhǔn)的5-HT3拮抗劑。由于美國專利合成與提純方法復(fù)雜且條件苛刻,本學(xué)位論文對鹽酸帕洛諾司瓊的合成及精制嘗試了多種改進(jìn)方法,簡化了反應(yīng)條件與提純技術(shù)并提高了產(chǎn)率。在此基礎(chǔ)上,為了控制該原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量,本論文還結(jié)合具體的工藝路線及鹽酸帕洛諾司瓊本身的性質(zhì),建立了鹽酸帕洛諾司瓊原料藥的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。因此,本論文主要由以下兩部分組成:(1)鹽酸帕洛諾司瓊的合成和結(jié)構(gòu)確證;(2)鹽酸帕洛諾司瓊原料藥的分
3、析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。 本論文在專利文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對鹽酸帕洛諾司瓊的合成方法進(jìn)行了顯著的改進(jìn),以1,2,3,4-四氫萘為起始原料,經(jīng)五步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,總收率達(dá)到40.28%,大副度降低了生產(chǎn)成本,具有一定的經(jīng)濟(jì)效益與應(yīng)用價值。通過HPLC內(nèi)標(biāo)法檢測其含量達(dá)99.5%,并對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了初步分析和歸屬確認(rèn)。 為了控制鹽酸帕洛諾司瓊的光學(xué)純度,提高產(chǎn)品的質(zhì)量,本文首先選用柱前衍生高效液相色譜法,用常見的異硫氰酸酯類手性衍生試劑
4、(2,3,4,6-四-O-乙?;?β-D-葡萄糖異硫氰酸酯),對重要手性中間體1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基胺進(jìn)行了手性分離分析,實現(xiàn)了較好的分離效果。其次,用HPLC手性固定相法完成了目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸帕洛諾司瓊兩非對映異構(gòu)體(S胺,S酸)型與(S胺,R酸)型的分離分析。 根據(jù)中國藥典2005年版二部和指導(dǎo)原則對原料藥的一般要求,結(jié)合本論文制定的合成路線的特點,本文對鹽酸帕洛諾司瓊性狀、鑒別、溶解度、比旋度、酸堿度、溶液的澄清
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