卡馬西平過飽和自微乳釋藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、自微乳釋藥系統(tǒng)(SMEDDS)廣泛用來提高難溶性藥物的吸收。自微乳制劑易出現(xiàn)的問題是：一方面，自微乳處方中加入了較高濃度的表面活性劑，易引起胃腸道的不良反應；另一方面，當自微乳被水相稀釋時，藥物易再次析出晶體，從而降低藥物的吸收。過飽和自微乳是指在原有的自微乳處方中，加入過飽和促進劑而形成的一種釋藥系統(tǒng)。促過飽和物質的加入，使藥物從自微乳中釋放后與小分子微乳顆粒在胃腸道內達到暫時的過飽和狀態(tài)，從而延緩藥物在體內析晶沉淀。過飽和自微乳釋藥

2、系統(tǒng)可在在表面活性劑用量較低的條件下保證藥物以溶解的分子態(tài)存在。 卡馬西平(carbamzepine，CBZ)在臨床常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛及雙相情感障礙等疾病?？R西平幾乎不溶于水（113μg·mL-1，25℃）具有多晶型，并且不同晶型在胃腸道中的溶出速率不同，在水中易形成更難溶的二水化合物。該藥經(jīng)口服后在胃腸道中吸收慢且不規(guī)則，血藥濃度個體差異大，而且治療窗狹窄（4～12μg·mL-1），容易產(chǎn)生毒副作用。本文擬提高卡馬西

3、平生物利用度，減少血藥濃度的波動，制備卡馬西平過飽和自微乳。 處方前研究結果顯示：37℃時卡馬西平在油酸乙酯（OE）中有較好的溶解度，為42.43±3.87 mg·mL–1；在正辛醇/0.1mol·mL-1HCl、正辛醇/水和正辛醇/pH 7.4 PBS的表觀分配系數(shù)（Papp）的對數(shù)值分別為2.13、2.10和2.08，具備一定的親脂性。 在處方研究中，確定了對卡馬西平溶解性最好的OE為油相。通過相容性測試、三元相圖的

4、繪制和抑晶效果的考察，確定了表面活性劑為Cremophor EL-35，助表面活性劑為PEG400，促過飽和物質為PVP。通過自微乳處方的優(yōu)選和促過飽和物質的優(yōu)選確定了備選處方。通過Caco-2細胞模型，篩選出透過率高，毒性小的促過飽和自微乳處方。 優(yōu)化處方在模擬胃腸道條件下，43.1±3.5S內完成自微乳化。微乳液在室溫下24h內穩(wěn)定。粒徑為33.74nm，Zeta電位為-17.2±5.37mv。與市售卡馬西平片劑相比，卡馬西

5、平過飽和自微乳提高了體外溶出度。低溫條件放置一個月，無藥物析出；卡馬西平含量無明顯變化。常溫放置6個月，無藥物析出；卡馬西平含量無明顯變化。 采用雙制劑雙周期交叉試驗設計，以市售卡馬西平普通片為對照，對自制卡馬西平過飽和自微乳進行了比格犬體內藥代動力學研究。結果表明參比制劑和受試制劑的AUC(0-t)分別為1.67±1.19 μg·h·mL–1和9.83±2.47 μg·h·mL–1相對生物利用度為760±335％；Cmax分別