基于磷脂復(fù)合物的過飽和自乳化給藥系統(tǒng)研究.pdf

1、自乳化給藥系統(tǒng)（Self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS）常用于提高水難溶性藥物的口服生物利用度，其處方設(shè)計(jì)常需遵守兩大原則：一是所載藥物要具有一定的脂溶性，以維持藥物在SEDDS中的溶解狀態(tài)；二是處方的載藥量一般較低，小于50％的處方溶解度（Equilibrium solubility,Seq），以防止SEDDS在胃腸道乳化后藥物沉淀。因此，常規(guī)SEDDS不適用于脂溶性差、服用劑量大的藥

2、物。為了克服這一缺陷，研究設(shè)計(jì)一種新的基于磷脂復(fù)合物（Phospholipid complex,PC）的過飽和自乳化給藥系統(tǒng)（Supersaturated SEDDS,Super-SEDDS）：PC可有效提高難溶性藥物的脂溶性和滲透性，Super-SEDDS可提高SEDDS的載藥量，并實(shí)現(xiàn)藥物在胃腸道的過飽和狀態(tài)。野黃芩苷（Scutellarin）是一種典型的脂溶性差、滲透性差、口服劑量大的藥物，比格犬口服生物利用度只有0.4％，常規(guī)制

3、劑手段難以有效解決其口服吸收的問題。以其為模型藥，研究基于磷脂復(fù)合物的Super-SEDDS，完成的主要研究工作有：
　　（1）野黃芩苷磷脂復(fù)合物（Scutellarin-phospholipid complex,SPC）的制備與表征
　　通過加熱回流和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)制得SPC，以復(fù)合率為指標(biāo)，采用響應(yīng)面法優(yōu)化了SPC的制備工藝。根據(jù)熔點(diǎn)測(cè)試、紅外光譜分析、X-射線衍射分析和差示掃描量熱分析等表征結(jié)果，推測(cè)SPC的形成沒有產(chǎn)生新的

4、化合鍵，而只是野黃芩苷與大豆磷脂間靜電相互作用的結(jié)果，藥物在SPC中為無定形狀態(tài)。采用正辛醇/水平衡體系考察SPC對(duì)野黃芩苷油水分配行為的影響，結(jié)果pH7時(shí)藥物的油水分配系數(shù)（Log P）從?2.18提高到?1.59，表明藥物的脂溶性增強(qiáng)，體內(nèi)滲透性有望改善。
　?。?）基于磷脂復(fù)合物的Super-SEDDS的處方設(shè)計(jì)
　　首先測(cè)定SPC在SEDDS各組分中的溶解度，結(jié)合三元相圖的構(gòu)建，選定Ethyl oleate、Crem

5、ophor RH40和Transcutol HP分別作為油、表面活性劑和助表面活性劑來組成 SEDDS，并初步確立了各組分的比例。以SEDDS自乳化后的粒徑、多分散指數(shù)（Polydispersity index, PDI）和穩(wěn)定性為考察指標(biāo)，篩選出最優(yōu)處方為Ethyl oleate60％、Cremophor RH4025％以及Transcutol HP15％，測(cè)得該處方對(duì)SPC的溶解度Seq為40 mg/g（以野黃芩苷計(jì)）。據(jù)此制備了常

6、規(guī)自乳化給藥系統(tǒng)（Conventional SEDDS,Con-SEDDS，載藥量為50％Seq）和Super-SEDDS（載藥量為200％ Seq），并將液態(tài)Super-SEDDS進(jìn)一步固體化，考察了固體載體的種類和用量對(duì)SEDDS重分散性的影響，并對(duì)上述SEDDS進(jìn)行了透射電鏡（TEM）和掃描電鏡（SEM）表征。
　　（3）Super-SEDDS的體內(nèi)外評(píng)價(jià)
　　體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SPC初始溶出速率雖然較慢，但3 h

7、累積溶出百分率卻比原料藥顯著提高（76.4±1.1％vs59.5±2.1％），表現(xiàn)出增溶作用。而與SPC相比，Super-SEDDS與Con-SEDDS不僅溶出速率快，而且3 h累積溶出百分率（83.5±2.6％、83.2±2.5％）也顯著提高，表明SEDDS進(jìn)一步改善了藥物的體外溶出。外翻腸囊實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示 SEDDS比原料藥和 SPC具有更強(qiáng)的腸滲透能力。特別是Super-SEDDS，與其他劑型相比表面活性劑含量最高，更有利于松弛腸壁

8、細(xì)胞的緊密連接，使?jié)B透速率維持在較高的水平。大鼠藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Super-SEDDS顯著改善了野黃芩苷的口服吸收，其AUC約為原料藥的1.72倍，也大大高于SPC和Con-SEDDS。
　?。?）Super-SEDDS促進(jìn)野黃芩苷口服吸收的機(jī)理研究
　　體外脂解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Super-SEDDS的穩(wěn)定性比Con-SEDDS更強(qiáng)，表現(xiàn)為膠團(tuán)“鎖住”的藥物更多，且膠團(tuán)粒徑的增大更緩慢。單向灌流實(shí)驗(yàn)分別以吸收百分?jǐn)?shù)（P％）

9、、代謝百分?jǐn)?shù)（M％）、吸收速率常數(shù)（Ka）及有效吸收常數(shù)（Peff）等為指標(biāo)比較了原料藥、不同飽和程度的SEDDS（載藥量為50％、200％、400％ Seq）以及葡糖二酸單內(nèi)酯添加組的腸吸收特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著SEDDS過飽和程度的提高，藥物的吸收百分?jǐn)?shù)逐步提高且均高于非SEDDS組，代謝百分?jǐn)?shù)卻反而降低，以至于Super-SEDDS的藥物代謝百分?jǐn)?shù)接近葡糖二酸單內(nèi)酯添加組。激光共聚焦顯微觀察發(fā)現(xiàn)Super-SEDDS分散液在灌流腸壁中

10、的分布更為集中，呈現(xiàn)局部過飽和狀態(tài)。進(jìn)一步檢測(cè)小腸β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase,β-GD）和尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（Uridine5'-diphospho-glucuronosyltransferase,UGT）活性，發(fā)現(xiàn)Super-SEDDS能有效降低β-GD與藥物的結(jié)合，產(chǎn)生更少的苷元，進(jìn)而消耗更少的UGT。這表明，由于Super-SEDDS能形成特殊的結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)藥物過飽和分布，從而抑制了野黃芩苷的腸代謝，進(jìn)一步提