固體自微乳化給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、自微乳化給藥系統(tǒng)（SMEDDS）能夠顯著提高水難溶性藥物的口服生物利用度，是很有發(fā)展前途的載藥系統(tǒng)，近年來得到越來越多的關(guān)注。但它一般是液體劑型，封裝在軟膠囊或硬膠囊中，因而帶來生產(chǎn)過程復(fù)雜、成本較高、制劑成分與膠囊殼的相容性、長期儲(chǔ)存中可能發(fā)生膠囊泄露以及劑型單一等缺點(diǎn)。為克服這些缺點(diǎn)，并整合SMEDDS和固體制劑的雙重優(yōu)點(diǎn)，固體自微乳化給藥系統(tǒng)（S-SMEDDS）的研究開始萌芽。 S-SMEDDS的固體載體、制備方法、微觀結(jié)

2、構(gòu)、釋藥機(jī)理和體內(nèi)行為是需要研究的重要問題，其中S-SMEDDS 是否能保持液體SMEDDS（L-SMEDDS）原有的體內(nèi)外優(yōu)點(diǎn)是最關(guān)鍵的問題。圍繞以上問題，本文以水溶性輔料為固體載體，采用噴霧干燥法和離子凝膠化法制備了具有不同釋藥特征的S-SMEDDS，完成的主要研究工作有： （1）首先研究水溶性輔料對(duì)L-SMEDDS的微觀結(jié)構(gòu)和載藥能力的影響。 以尼莫地平為模型藥，制備和表征L-SMEDDS；采用電導(dǎo)率法和體外分散試

3、驗(yàn)來研究右旋糖酐40、麥芽糖糊精、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮K30和羥丙甲基纖維素（HPMC）等各種水溶性輔料的影響。結(jié)果表明這些水溶性輔料對(duì)L-SMEDDS的微觀結(jié)構(gòu)沒有明顯影響，卻能顯著增強(qiáng)L-SMEDDS的載藥能力，抑制體外分散時(shí)藥物的沉淀，可以作為制備S-SMEDDS的固體載體。 （2）速釋S-SMEDDS的體內(nèi)外研究。 選擇多種水溶性輔料作為固體載體，采用噴霧干燥法制備尼莫地平速釋S-SMEDDS。通過透射電鏡（

4、TEM）、掃描電鏡（SEM）、差熱掃描量熱分析（DSC）、粉末X-射線衍射分析（PXRD）和體外溶出試驗(yàn)研究固體載體對(duì)S-SMEDDS 外觀、重分散性、藥物的物理狀態(tài)等性質(zhì)的影響。其中以右旋糖酐40為載體的S-SMEDDS，由分離良好的球形顆粒組成，藥物以無定形或分子分散狀態(tài)存在，水重分散后形成粒徑小于50nm的微乳，體外溶出快速，顯著高于市售片劑。兔口服生物利用度研究結(jié)果顯示，在禁食和進(jìn)食兩種條件下，以右旋糖酐40為載體的S-SMED

5、DS的AUC0→12h 分別是片劑的2.5 倍和2.6 倍，Cmax 分別是片劑的6.6 倍和5.8 倍；但和L-SMEDDS 比較，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。以上結(jié)果說明S-SMEDDS 能夠保持L-SMEDDS的體內(nèi)外優(yōu)點(diǎn)。 （3）在速釋S-SMEDDS 體內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究緩釋S-SMEDDS。 以高粘度級(jí)別的HPMC為固體載體，采用噴霧干燥法制備尼莫地平的自微乳化緩釋顆粒，并同法制備相應(yīng)的非自微乳化緩釋

6、顆粒作為參比制劑。 TEM 結(jié)果顯示緩釋S-SMEDDS 遇水重分散后能形成粒徑小于100nm的微乳；在SEM、DSC和PXRD 分析結(jié)果基礎(chǔ)上，提出緩釋自微乳化HPMC顆粒和非自微乳化HPMC 顆粒的微觀結(jié)構(gòu)假設(shè)，推測兩者的結(jié)構(gòu)差異可能會(huì)導(dǎo)致體外釋藥行為的改變。應(yīng)用零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型、Hixson-Crowell模型、Higuchi模型和經(jīng)驗(yàn)公式power law 對(duì)兩類制劑的體外釋藥數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合。結(jié)果表明兩者釋藥機(jī)制不同，擴(kuò)

7、散機(jī)制在緩釋S-SMEDDS的體外釋藥行為中起到相對(duì)更加重要的作用。這也驗(yàn)證了HPMC 顆粒結(jié)構(gòu)假設(shè)的合理性。 （4）為擴(kuò)大SMEDSS的藥物適用范圍，對(duì)腸溶S-SMEDDS 進(jìn)行了初步研究。 以吲哚美辛為模型藥，采用離子凝膠化法制備腸溶自微乳化膠珠。重分散性試驗(yàn)結(jié)果表明腸溶自微乳化膠珠能在人工腸液中形成粒徑小于150nm的微乳；SEM 結(jié)果顯示膠珠為表面致密、內(nèi)部疏松的球形；DSC和PXRD分析結(jié)果表明藥物在膠珠中為無

8、定形狀態(tài)。采用相似因子法和模型擬合對(duì)體外釋藥行為的處方影響因素和釋藥機(jī)理進(jìn)行初步探討，結(jié)果顯示腸溶自微乳化膠珠的體外釋藥行為主要受液體自微乳與海藻酸鈉的質(zhì)量比、海藻酸鈉濃度的影響，載體的溶蝕可能是主要的釋藥機(jī)制。 本文研究建立了具有不同釋藥特征的S-SMEDDS，能夠保持L-SMEDDS的體內(nèi)外優(yōu)點(diǎn)，既豐富了SMEDDS的固體劑型，又?jǐn)U大了藥物適用范圍，為S-SMEDDS的研究發(fā)展提供了新思路、新方法。在本文對(duì)S-SMEDSS的