醫(yī)學(xué)臨床科研方法

1、醫(yī)學(xué)科研方法,張合喜新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)系,Methodology in Medical Research,第三章 醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的要素和原則,第一節(jié) 醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的要素,處理因素(study factor, treatment) 應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇恰當(dāng)?shù)难芯恳蛩?，一次?shí)驗(yàn)中的處理因素要適當(dāng)，要抓住主要因素； 處理因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中保持不變； 要明確非處理因素（混雜因素

2、），并設(shè)法消除其影響。,第一節(jié) 醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的要素,受試對象(study subjects) (1) 動(dòng)物：盡量選擇對處理因素敏感、生物學(xué)特性與人類相近、便于觀察的動(dòng)物，并注意品種、年(月)齡、雌雄、體重、窩別、營養(yǎng)狀況等； (2)人：包括病人和健康人，注意基本特征要求、代表性、診斷標(biāo)準(zhǔn)、依從性等。,第一節(jié) 醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的要素,實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimental effect) (1)效應(yīng)指標(biāo)的

3、選擇：客觀、靈敏、精確。 (2)指標(biāo)的觀察：各組觀察方法和人員要相同，并注意控制測量偏倚。最好采用盲法。,第二節(jié) 醫(yī)學(xué)研究的基本原則,一、統(tǒng)計(jì)學(xué)原則 二、新醫(yī)學(xué)模式原則三、盲法原則 四、倫理學(xué)原則,一、統(tǒng)計(jì)學(xué)原則 statistical principles,對照原則 隨機(jī)化原則 重復(fù)原則 均衡原則,（一）對照原則 principle of c

4、ontrol,設(shè)立對照的意義設(shè)置對照的要求對照的常見形式設(shè)置對照的方法,1.設(shè)立對照的意義,消除或減少非處理因素的影響 有利于找出綜合因素中的主要矛盾 驗(yàn)證研究方法的可靠性 校正觀察數(shù)據(jù)（如試劑空白對照 ）找出試驗(yàn)或觀察的最佳條件 分析研究中的問題或誤差的原因,2.設(shè)置對照的要求,保證各組間的均衡，即非處理因素盡可能一致；消除各組研究對象心理因素差異的影響；根據(jù)研究目的選擇恰當(dāng)?shù)膶φ眨桓鹘M例數(shù)應(yīng)盡量相等 ；各組研

5、究對象的病理強(qiáng)度應(yīng)相同。,3.對照的常見形式,空白對照(blank control)安慰劑對照 (placebo control)正常對照(normal control)標(biāo)準(zhǔn)對照(standard control) 實(shí)驗(yàn)對照(experimental control) 相互對照(inter-control)復(fù)合對照(multiple control),例：研究某中草藥煙熏對空氣的消毒效果實(shí)驗(yàn)組：中草藥煙熏對照組：單純煙熏

6、,多因素實(shí)驗(yàn)研究中，可設(shè)立多個(gè)對照組。如探討兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的效果，實(shí)驗(yàn)組為：A+B；對照組為：單用A，單用B，空白。,.,4.設(shè)置對照的方法,隨機(jī)對照 (randomized control)自身對照(self-control) 交叉對照(cross-control) 非隨機(jī)對照(non- randomized control)歷史對照(historical control),1.同一批研究對象處理前后比較；2.同一批研究

7、對象同時(shí)接受兩種處理。如，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，左眼采用A處理，右眼采用B處理。,.,（二）隨機(jī)化原則principle of randomization,隨機(jī)化的意義隨機(jī)抽樣(random sampling)隨機(jī)分組(random grouping, random classification),1.隨機(jī)化的意義,隨機(jī)抽樣——保證樣本對總體的代表性，使研究結(jié)果可以外推到目標(biāo)人群。 隨機(jī)分組——保證組間可比性，即消除或減少非處理因素對研究

8、結(jié)果的影響。 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的要求。,2.隨機(jī)抽樣,單純隨機(jī)抽樣(simple random sampling)：用于小總體、小樣本。系統(tǒng)抽樣(systematic sampling) ：用于總體較大時(shí)。分層抽樣(stratified sampling) ：當(dāng)所研究指標(biāo)在不同“特征”的群體間差別較大時(shí)，先將總體按該“特征”分成若干層（strata），各層內(nèi)分別抽樣。,2.隨機(jī)抽樣,單純隨機(jī)抽樣(simple random sampli

9、ng)：系統(tǒng)抽樣(systematic sampling) 分層抽樣(stratified sampling)整群抽樣(cluster sampling) ：用于總體是由若干個(gè)相似的群體組成，且群間變異較小，群內(nèi)變異較大時(shí)。多級（多階段）抽樣(multi-stage sampling) ：用于大型調(diào)查。,3.隨機(jī)分組,完全隨機(jī)化分組 （completely random grouping）區(qū)組隨機(jī)化分組 （bl

10、ock random grouping）分層隨機(jī)化分組 （stratified random grouping）,（三）重復(fù)原則principle of replication,重復(fù)的意義：重復(fù)指各組觀察例數(shù)要足夠，重復(fù)次數(shù)越多（即樣本量越大），抽樣誤差越小，統(tǒng)計(jì)推斷（即結(jié)論）越可靠。影響樣本量大小的因素： 1.所研究現(xiàn)象個(gè)體間變異大?。é?、π）； 2.影響因素控制：控制條件越嚴(yán)格，樣本量越?。?3

11、.容許誤差（δ）： δ越大，樣本量越?。?4.研究者對研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（α和β）樣本量估計(jì)方法：公式法、查表法。,（四）均衡原則principle of homogeneity,均衡的意義：均衡指各組間非處理因素應(yīng)盡可能相同，即各組具有齊同性（或可比性），從而使處理因素的作用得以正確顯示。隨機(jī)分組是保證組間均衡性的基本方法。常用的均衡化方法： 交叉均衡(cross homogeneity)；

12、分層均衡(stratified homogeneity)。,例：采用自身對照設(shè)計(jì)比較兩種處理的效果，受試者8人，現(xiàn)有兩種方案：1.第一次實(shí)驗(yàn)：8A，第二次實(shí)驗(yàn)：8B2.第一次實(shí)驗(yàn)：4A，4B 第二次實(shí)驗(yàn)：4B，4A第2套方案均衡性較好。,例：在兩家醫(yī)院進(jìn)行某項(xiàng)臨床試驗(yàn)，現(xiàn)有兩種方案：1.甲醫(yī)院的病例作為實(shí)驗(yàn)組，乙醫(yī)院的病例作為對照組；2.甲、乙兩醫(yī)院的病例均隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。第2套方案均衡性較好。,.,二、新醫(yī)學(xué)

13、模式原則principle of new medical model,醫(yī)學(xué)模式：也稱醫(yī)學(xué)觀，是一定歷史時(shí)期人們對健康和疾病的總的觀點(diǎn)或看法。社會(huì)-心理-生物醫(yī)學(xué)模式（Engel, 1977）對新醫(yī)學(xué)模式的理解：反映了疾病譜或死亡譜的變化、反映了疾病病因的變化、反映了人們對健康要求的變化。醫(yī)學(xué)研究必須適應(yīng)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，真正反映現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向，真正認(rèn)識(shí)（甚至重新認(rèn)識(shí)）疾病及其規(guī)律，發(fā)展更有效、更合理的疾病防治措施。,三、盲法原

14、則principle of blindness,盲法即使受試者、觀察者或/和數(shù)據(jù)分析者不知道受試對象的具體分組情況。盲法的分類： 單盲(single-blind) 雙盲(double-blind) 三盲(tri-blind),僅研究對象不知道接受的處理因素是什么，而研究人員則知道，其優(yōu)點(diǎn)是可以避免研究對象的主觀因素所致的偏差。由于單盲還保留非盲法的優(yōu)點(diǎn)。即實(shí)施起來容易。在研究對象出現(xiàn)任何變化

15、時(shí)，研究人員容易判斷其原因，并決定是否中止試驗(yàn)或改變方案，以保證處理因素使用的安全性 。,研究對象和研究人員均不知道每個(gè)研究對象誰分在研究組或者對照組，加以處理或不加以處理。這就在很大程度上減少了研究者與被研究者的主觀因素對研究結(jié)果的影響。,是雙盲法的擴(kuò)展，即研究對象、研究人員和結(jié)果分析人員均不知道研究對象的分組和處理情況，這種方法在理論上可減少資料分析上的偏差，但在分析時(shí)減弱了對整個(gè)研究工作的全局了解，對研究的安全性要求較高，在執(zhí)行時(shí)

16、也較嚴(yán)密，使得實(shí)驗(yàn)研究的可靠性增大。,.,盲法的實(shí)施,盲法通常與安慰劑同時(shí)應(yīng)用。必須有一套有效的保密制度，以保證雙盲法的順利實(shí)施。要有安全保證，往往需要一位第三者來監(jiān)督整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程，一旦發(fā)生意外或不良反應(yīng)，能及時(shí)查明情況，確定對策。,四、倫理學(xué)原則principle of blindness,（一）醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的研究對象與范疇 （二）醫(yī)患關(guān)系 （三）臨床研究中的若干倫理道德問題,（一）醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的研究對象與范疇,1.醫(yī)務(wù)人員與病

17、人的關(guān)系。2.醫(yī)務(wù)人員之間的關(guān)系。3.醫(yī)學(xué)衛(wèi)生、醫(yī)學(xué)研究部門與社會(huì)的關(guān)系。4.醫(yī)務(wù)人員的科學(xué)道德。,（二）醫(yī)患關(guān)系,醫(yī)患關(guān)系是醫(yī)學(xué)倫理的核心問題，合理、和諧的醫(yī)患關(guān)系將更有助于臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展。1976年，美國學(xué)者薩斯和荷倫提出了醫(yī)生與病人關(guān)系的三種不同模式： 1.主動(dòng)－被動(dòng)型 2.指導(dǎo)合作型 3.共同參與型,（三）臨床研究中的倫理道德問題,1.醫(yī)務(wù)人員與病人的關(guān)系。2.醫(yī)務(wù)人員之間的關(guān)系。3.醫(yī)學(xué)衛(wèi)生

18、、醫(yī)學(xué)研究部門與社會(huì)的關(guān)系。4.醫(yī)務(wù)人員的科學(xué)道德。,（三）臨床研究中的倫理道德問題1. 一般道德原則,研究的目的只能是造福人類的身體健康，任何違背這一目的的研究，不僅是不道德的，也是不允許的；在科學(xué)研究中，包括各種實(shí)驗(yàn)、觀察和其他種種科研行為不能損害人們的身體健康，不能增加病人的痛苦；由于研究的最終成果都要用之于人，因此在科學(xué)研究中，必須十分注意堅(jiān)持實(shí)事求是的原則，不能有任何疏忽大意。否則就有可能給人體生命造成嚴(yán)重的后果。,2

19、.人體試驗(yàn)的道德原則,人體試驗(yàn)是醫(yī)學(xué)研究的特殊性所決定的，是不以人的意志為轉(zhuǎn)移的客觀存在。世界衛(wèi)生組織和一些國家的醫(yī)學(xué)界、法學(xué)界人士曾多次研究制定了有關(guān)的原則，其中以1964年在芬蘭召開的第十八界世界醫(yī)學(xué)大會(huì)所正式通過的《赫爾辛基宣言》為代表性文件。,3.安慰劑和盲法的應(yīng)用原則,臨床研究中使用安慰劑和盲法是為了消除主觀因素的干擾，使獲得 的信息更加客觀、真實(shí)，是正確評價(jià)試驗(yàn)效果所必須采取的措施，并不違背倫理學(xué)原則。相反，如果將沒有經(jīng)過客

20、觀評價(jià)的藥物或技術(shù)推廣應(yīng)用，則是對病人不負(fù)責(zé)的，也是不道德的。但安慰劑的應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格限制，只有當(dāng)病人的病情比較穩(wěn)定，只使用安慰劑不會(huì)帶來不良后果，也不會(huì)因?yàn)槭褂冒参縿┭诱`治療或錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)的情況下方可使用。,4.新技術(shù)應(yīng)用的倫理學(xué)問題,新技術(shù)應(yīng)用的倫理學(xué)問題表現(xiàn)在三個(gè)方面：一是向傳統(tǒng)的道德觀念提出挑戰(zhàn)，要求突破傳統(tǒng)觀念的束縛，使一些新技術(shù)能夠造福人類；二是需要確立新的倫理道德原則，以保證醫(yī)學(xué)科學(xué)朝著從根本上解決人類健康這個(gè)總目標(biāo)的方向發(fā)

21、展；三是具有重大學(xué)術(shù)意義的成果可能會(huì)超越現(xiàn)實(shí)存在的倫理學(xué)原則。涉及倫理學(xué)問題的新方法、新技術(shù)有：優(yōu)生與遺傳、臟器移植、人工授精、試管嬰兒、遺傳工程、人體克隆、變性手術(shù)、處女膜修補(bǔ)、以及胎兒性別鑒定、殘廢新生兒的處置、安樂死等。,一、樣本含量估計(jì)的重要性,重復(fù)原則影響樣本含量的因素：研究效應(yīng)：研究效應(yīng)主要體現(xiàn)效應(yīng)指標(biāo)，效應(yīng)越明顯、指標(biāo)越靈敏所需要的樣本量越小；總體標(biāo)準(zhǔn)差：大、小對樣本的影響；,一、樣本含量估計(jì)的重要性,重復(fù)原則影

22、響樣本含量的因素：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型：越是嚴(yán)密的設(shè)計(jì)需要樣本量越小，如完全隨機(jī)>配對和隨機(jī)區(qū)組；拉丁方設(shè)計(jì)處理三因素比三個(gè)獨(dú)立設(shè)計(jì)節(jié)省更多的樣本量；實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可能性；雙向結(jié)果>單向結(jié)果第一類誤差的大小。,二、樣本含量估計(jì)的前提,1.觀察指標(biāo)的總體標(biāo)準(zhǔn)差2.檢驗(yàn)水準(zhǔn)α3.把握度1-β，通常β＝0.1 or 0.24.容許誤差或總體參數(shù)的差值： δ=μ1-μ2或δ= π1-π25.單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn),三、樣本

23、含量估計(jì)的方法,（一）樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較（或 配對資料比較）時(shí)樣本含量估計(jì)（二）兩樣本均數(shù)的比較時(shí)樣本含量估計(jì)（三）兩樣本率比較時(shí)樣本含量估計(jì),三、樣本含量估計(jì)的方法,（一）樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較（或 配對資料比較）時(shí)樣本含量估計(jì),三、樣本含量估計(jì)的方法,例3.1 用某藥治療鉛中毒患者，估計(jì)會(huì)增加尿鉛排出量，標(biāo)準(zhǔn)差為2.5mg/dl。設(shè)α=0.05，β=0.10；要求能辨別出尿排出量平均增加1mg/dl，問需要觀察多少例病人？

24、查表得：單側(cè)u0.05=1.645， u0.10=1.282，代入公式得：,三、樣本含量估計(jì)的方法,（二）兩樣本均數(shù)的比較時(shí)樣本含量估計(jì),三、樣本含量估計(jì)的方法,（三）計(jì)數(shù)資料樣本含量估計(jì) 總體率的估計(jì),三、樣本含量估計(jì)的方法,（三）計(jì)數(shù)資料樣本含量估計(jì) 兩樣本率比較時(shí)樣本含量估計(jì),或者,三、樣本含量估計(jì)的方法,（三）計(jì)數(shù)資料樣本含量估計(jì) 兩樣本率比較時(shí)樣本含量估計(jì),四、估計(jì)樣本含量時(shí)常見的問題,（一）盲目追求大

25、樣本（二）忽視樣本含量的估計(jì),謝 謝 ！,對照原則,赫爾辛基宣言（節(jié)選1）,一、基本原則 1．涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究必須遵從普遍認(rèn)可的科學(xué)原則，也應(yīng)該以合格地進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)及充分了解科學(xué)文獻(xiàn)為基礎(chǔ)。 5．每一項(xiàng)涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究，必須仔細(xì)評估對受試者可能預(yù)見到的危險(xiǎn)性，并與可能預(yù)見的受試者和其他人的受益比較后方可進(jìn)行。關(guān)注受試者的利益，必須總是超過科學(xué)與社會(huì)的利益。 6．必須尊重受試者的權(quán)力，保護(hù)受試者。試驗(yàn)采取的每

26、一步都應(yīng)尊重受試者的隱私，對受試者身體上和精神上的影響降至最小。,赫爾辛基宣言（節(jié)選2）,8．在發(fā)表研究結(jié)果時(shí)，醫(yī)師有責(zé)任保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。實(shí)驗(yàn)報(bào)告與本宣言所設(shè)的原則不符時(shí)，不應(yīng)發(fā)表。 9．對任何人體研究，每一名受試者都應(yīng)告知研究的目的、方法、預(yù)期的收益、可能的危險(xiǎn)性，以及研究可能帶來的不適。受試者在任何時(shí)候可自由取消其參加研究的同意。因此，醫(yī)生應(yīng)該得到受試者所給的知情同意，最好是書面的。 11．在法律上無資格的情況下，按照國家法規(guī)

27、，知情同意應(yīng)從合法監(jiān)護(hù)人處取得。12．試驗(yàn)方案自始至終應(yīng)該含有關(guān)于道德考慮的陳述，并指出符合于本宣言中所述的原則。,赫爾辛基宣言（節(jié)選3）,二、醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療照顧相結(jié)合（臨床研究） 1．在病人的治療中，醫(yī)師若斷定一種新的診斷或治療方法有望于挽救生命、恢復(fù)健康或減輕病痛時(shí)，有權(quán)采用此方法。 2．一種新方法的可能受益、危險(xiǎn)性和不適應(yīng)與現(xiàn)有的最佳診療方法的優(yōu)點(diǎn)相權(quán)衡。3．在任何醫(yī)學(xué)研究中，每一受試者，包括任何對照組中的受試者，應(yīng)該確保

28、有最佳的已證實(shí)的診療方法。 4．受試者拒絕參加一項(xiàng)研究不應(yīng)損害醫(yī)師與受試者的關(guān)系。 5．如果醫(yī)師認(rèn)為不取得同意是必要的，此建議的特殊理由必須在試驗(yàn)方案中述明，并送至獨(dú)立的委員會(huì)。 6．醫(yī)師可將醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療照顧相結(jié)合，其目的為獲得新的醫(yī)學(xué)知識(shí)，結(jié)合的程度限于證明醫(yī)學(xué)研究對受試者有潛在的診斷或治療價(jià)值。,赫爾辛基宣言（節(jié)選4）,三、涉及人體的非治療性生物醫(yī)學(xué)研究（非臨床生物醫(yī)學(xué)研究） 1．在人體進(jìn)行的醫(yī)學(xué)研究的純學(xué)術(shù)性應(yīng)用中，醫(yī)師