醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)實驗設(shè)計與臨床試驗設(shè)計醫(yī)學(xué)

1、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué),實驗設(shè)計與臨床試驗設(shè)計,衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材,實驗設(shè)計,概 述,實驗設(shè)計（experimental design），是指研究者根據(jù)研究目的和條件，結(jié)合統(tǒng)計學(xué)要求，合理安排各種實驗因素，嚴格控制實驗誤差，最大限度地獲得豐富而可靠的數(shù)據(jù)。 包括：動物實驗、臨床試驗,實驗設(shè)計三要素,處理因素一般是主動施加的某種外部干預(yù)或措施。如不同藥物治療（新藥、常規(guī)藥）、不同檢測方法等。,確定處理因素時，要注意：a、處理因素要標準

2、化b、明確處理因素和非處理因素,非處理因素（confounding factor），除處理因素外能使研究對象產(chǎn)生效應(yīng)的因素，混雜在處理因素中間。,處理因素,a、應(yīng)具有明確的納入標準和排除標準,研究對象,?動物選擇：種系的選擇（種類、品系）、動物個體的選擇（如年齡、性別、體重、窩別、營養(yǎng)狀態(tài)等）。,?病例選擇：正確診斷、納入標準、排除標準。,納入標準是： （1）成年人：18~80歲，男女不限； （2）經(jīng)臨床確診，患有急性

3、細菌感染需要進行全身抗菌藥物治療的患者； （3）細菌學(xué)證實，即致病菌培養(yǎng)陽性； （4）病人無嚴重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾?。?（5）病人需知情同意等。,排除標準是：（1）藥物或食物過敏史者；（2）過敏狀態(tài)，如過敏性疾患合并感染；（3）造血功能障礙（特殊情況例外）；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）精神狀態(tài)不能很好合作者；（6）正在應(yīng)用其它抗菌類藥物者等。,【例】在研究抗菌藥物療效時,b、選擇對處理因素敏感性強的研究對

4、象?選擇癥狀頻繁發(fā)作、或疾病急性期的患者,研究對象,c、選擇依從性好的患者作為研究對象?選擇那些能夠服從試驗安排并堅持合作的患者,d、注意醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題?由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期。?動物實驗中，注意善待動物。,a、主觀指標和客觀指標,實驗效應(yīng),?客觀指標：借助儀器等手段進行測量來反映觀察結(jié)果，人為影響因素較少。如生化檢查、CT檢查。,?主觀指標：由病人回答或醫(yī)生判斷來描述的觀察結(jié)果，容易受到研究者和受試

5、對象心理因素的影響。如疼痛程度、食欲好壞、心理學(xué)量表。,b、選擇靈敏度和特異度高的指標,?靈敏度：某處理因素存在時所選指標能夠反映處理因素的效應(yīng)程度，該指標反映檢出真陽性的能力。,?特異度：某處理因素不存在時所選指標不顯示處理效應(yīng)的程度，即反映指標鑒別真陰性的能力。,實驗效應(yīng),c、觀察指標的準確度和精密度,實驗效應(yīng),?準確度：觀察值與真實值的接近程度。主要受系統(tǒng)誤差影響。,?精確度：相同條件下同一對象的同一指標進行重復(fù)觀察時，觀察值與其

6、均數(shù)的接近程度。主要受隨機誤差影響。,實驗設(shè)計三原則,對照原則,只有設(shè)立了對照組，才能消除非處理因素對實驗結(jié)果的影響，從而使處理因素的效應(yīng)得以體現(xiàn)。,處理因素的效應(yīng)大小，是通過與對照組對比所得到的差別顯現(xiàn)。,區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是效應(yīng)比較的必要基礎(chǔ) 。,對照原則,1、空白對照（blank control）對照組不給予任何處理的對照反映了觀察對象在實驗過程中的自然變化臨床試驗慎用,2、安慰劑對照（placebo cont

7、rol）防止對照組病人產(chǎn)生與實驗組病人不同的心理與雙盲法同時實施注意保密和倫理道德問題,對照原則,3、標準對照（standard control）使用現(xiàn)有的標準值或正常值做對照，或以標準品和標準效應(yīng)作為對照臨床試驗常以目前公認的藥物（藥典記載）或療法作為對照。,4、實驗對照（experimental control）對照組不施加處理因素，但施加實驗因素（不是研究的處理因素）保持實驗條件的一致性克服對照組病人的心理因素,對

8、照原則,5、自身對照（self-control）對照和實驗因素施加在同一個受試者上避免個體差異引起的誤差,6、相互對照（mutual control）指各實驗組之間互為對照,7、歷史對照（historical control）以過去的研究結(jié)果作對照資料可比性較差,隨機化原則,隨機≠“隨便”、“隨意”, 指每個受試對象以機會均等的原則隨機地分配到試驗組和對照組。,隨機化的目的：是使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除對實驗結(jié)果的

9、影響。,隨機化的方法：簡單隨機化、區(qū)組隨機化、分層隨機化、分層區(qū)組隨機化等。,【例】隨機化的方法抽簽等隨機數(shù)字表計算器軟件,,重復(fù)原則,重復(fù)是消除非處理因素影響的又一重要方法，表現(xiàn)為樣本量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。,樣本量小，重復(fù)性差，若個別實驗效應(yīng)出現(xiàn)極端值，結(jié)果就不夠穩(wěn)定，會產(chǎn)生偏倚的結(jié)論。,樣本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，難于控制實驗條件。,臨床試驗設(shè)計,臨床試驗的特點及注意事項,a、臨床試驗的分期,臨床試驗的特點及

10、注意事項,b、主要指標的確定明確能夠反映處理因素效應(yīng)的主要觀察指標主要指標的選擇應(yīng)考慮公認準則和標準,c、設(shè)立合理的對照應(yīng)考慮受試者的知情同意、心理因素、倫理道德等問題通常采用標準對照,臨床試驗的特點及注意事項,e、意向性分析的原則（intention to treat principle，ITT）全分析集（FAS），主要分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機化分組的受試者。符合方案集（PPS），這些受試者對方案具有較好的依從性。實際中需同

11、時對兩者進行分析，如果結(jié)果不一致，下結(jié)論時需要作出解釋。,d、對照的實施采用盲法（blind method）進行試驗可以避免研究者和受試者對試驗結(jié)果的人為干擾,臨床試驗的設(shè)計類型,平行組設(shè)計,交叉設(shè)計,析因設(shè)計,小 結(jié),臨床上認為一種藥物的療效與另外一種藥物的療效是等效的，并不是指兩者的療效相等，而是兩種藥物的療效相差（πT－πC）不超過一個允許的范圍（－Δ＜ πT－πC ＜Δ）。,臨床試驗的比較類型,認為一種藥物的療效不比另一種藥

12、物的療效差，并不是指前者的療效一定大于或者等于后者，而是前者優(yōu)于后者，或者等效，但相差不超過一個允許的范圍（ πT－πC ＞－Δ）。,臨床試驗的比較類型,臨床試驗的比較類型,樣本含量估算,影響樣本量的條件,1、假設(shè)檢驗的Ⅰ類錯誤概率α的大小 概率α越小，樣本量越大,2、假設(shè)檢驗的Ⅱ類錯誤概率β的大小 概率β越小，樣本量越大,3、總體間差值δ的大小 差值δ越小，樣本量越大,影響樣本量的條件,4、總體