帕金森病的診斷及治療-劉俊艷

1、帕金森病的診斷及治療,河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉俊艷,PD的概述,帕金森氏癥綜合癥（Parkinsonism）指以震顫、肌強直、運動遲緩為特征的疾病綜合癥。帕金森氏病(Idiopathic Parkinson Disease)又名震顫麻痹（Paralysis agitans, shaking palsy）是最常見的帕金森氏綜合癥。1817年 James Parkinson 首先描述而得名，病因未明故又稱原發(fā)性PD。主要臨床特征

2、：緩慢進行性病程、靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢反射障礙癥狀。發(fā)病率與年齡有關(guān)：500//10萬（>50歲）1000/10萬（>60歲）,26 January 2024,PLEASE INSERT Presentation title,3,,早期經(jīng)治療的PD（穩(wěn)定）動作遲緩強直靜息性震顫（伴或不伴非運動癥狀）,－10年,0年,2年,5年,10年,15年,出現(xiàn)運動癥狀,臨床前期PD嗅覺喪失快速眼動時相睡

3、眠障礙便秘焦慮抑郁色覺損害,晚期PD運動并發(fā)癥劑末現(xiàn)象/異動癥步態(tài)和平衡障礙構(gòu)音障礙,非運動并發(fā)癥認知下降/癡呆抑郁精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙睡眠-覺醒失調(diào),,,PD患者主訴和體征,無力頭暈醫(yī)生關(guān)注問題：是否存在肌力減損？有無單肢性、偏側(cè)性、橫慣性癱瘓?zhí)卣?？頭暈的特點、程度和時程,PD患者體征,醫(yī)生應(yīng)關(guān)注的體征：面具臉步態(tài)、姿勢異常反應(yīng)遲鈍不對稱性肌張力增高、肌強直、震顫不存在感覺、肌力異常

4、，肌力V級、無錐體束征；,PD的臨床特征,緩慢進展性病程；運動遲緩肌強直姿勢反射障礙靜止性震顫等運動癥狀，多呈不對稱性，對左旋多巴反應(yīng)好。,帕金森氏綜合癥的鑒別診斷,繼發(fā)性帕金森氏?。核幵葱耘两鹕暇C合癥：酚噻嗪類、利血平、氟桂嗪、腦益嗪等藥物可誘發(fā). 鑒別要點:用藥史、癥狀對稱、停藥后癥狀緩解血管源性帕金森氏綜合癥：最常見的步態(tài)異常：步距寬、小碎步、假性球麻痹以及錐體束征等定位體征，結(jié)合病史、影像可診斷。對左旋多巴療

5、效差。,帕金森氏綜合癥的鑒別診斷,中毒性帕金森氏綜合癥：Co2、Co、錳等重金屬中毒；肝硬化性帕金森氏綜合癥：BG區(qū)對稱性短T1長T2信號；腦積水伴發(fā)帕金森氏綜合癥：常伴小便失禁、認知功能障礙，影像學(xué)可鑒別；,伴發(fā)帕金森氏綜合癥的其他神經(jīng)變性病,路易體癡呆：特征是癡呆、視幻覺、帕金森氏病為主的錐體外系癥狀進行性核上性麻痹：眼球活動異常、共濟失調(diào)、額葉性癡呆、假球及錐體束征。對多巴胺反應(yīng)差；多系統(tǒng)萎縮：皮質(zhì)基底節(jié)變性肝豆?fàn)詈俗?/p>

6、性亨廷頓氏病：強直、少動、家族史、癡呆。,PD的臨床診斷標(biāo)準(英國Gibb&Lees，1988),步驟1 PD的診斷運動遲緩:隨意運動發(fā)動緩慢、重復(fù)動作運動速度、幅度下降。至少有下列癥狀肌強直4-6Hz的靜止性震顫姿勢不穩(wěn)（排除視覺、前庭、小腦、本體覺障礙）步驟2 排除繼發(fā)帕金森氏病,PD的診斷標(biāo)準,步驟3 PD診斷標(biāo)準單側(cè)起病靜止性震顫進行性病程癥狀持續(xù)不對稱，起病一側(cè)較重多左旋多巴反應(yīng)好左旋多巴可誘導(dǎo)

7、嚴重的舞蹈癥左旋多巴療效持續(xù)5年以上臨床病程10年以上,PD的臨床診斷標(biāo)準（Calne DB,1992）,臨床確診符合臨床可能條件抗PD藥物有確切療效臨床可能 有下述2項表現(xiàn)非對稱性靜止性震顫非對稱性肌強直非對稱性運動遲緩,臨床可疑 有下述表現(xiàn)之一非對稱性靜止性震顫非對稱性肌強直非對稱性運動遲緩排除標(biāo)準,PD的臨床診斷標(biāo)準（Calne DB,1992）,排除標(biāo)準導(dǎo)致PDS的藥物暴露史：神經(jīng)安定劑、部分

8、止吐劑、利血平、西比靈、丁苯那嗪等小腦體征錐體束征除輕度眼球上視受限外的眼球活動異常嚴重的自主神經(jīng)功能障礙早期出現(xiàn)的中、重度步態(tài)不穩(wěn)和癡呆腦炎、反復(fù)頭部外傷（拳擊）2個以上家族成員PD家族史嚴重皮質(zhì)下腦病、腦積水、頭顱MRI與PDS有關(guān)的病灶,治療早期PD的常用藥物,1. Olanow et al. Neurology. 2001;56(11 suppl 5):S1-S88.,左旋多巴,3-O-甲基多巴,COMT抑制

9、劑如 恩他卡朋,多巴胺,多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴,高草香酸,PD的藥物治療,抗膽堿能藥物：震顫、強直有效，對運動遲緩無效；金剛烷胺：促進DA在神經(jīng)末梢的合成、釋放，抗膽堿能及抗谷氨酸（NMDA）受體作用；多巴替代治療多巴胺受體激動劑單胺氧化酶抑制劑兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,多巴胺受體激動劑種類,溴隱亭：麥角類D2受體激動劑（D1受體輕度拮抗），半衰期3h，開始0.625mg晨服，+0.625mg/3-5d

10、。硫丙麥角林：D1、D2均有激動作用，作用較溴隱亭強、持時長、0.025mg開始，有效劑量0.375-1.5mg。麥角億安：用于”開關(guān)現(xiàn)象者“。作用較溴隱亭強10-20倍，水溶性，靜脈或皮下注射泵 起始劑量：0.05-0.1mg/d,有效劑量2.4-4.8mg/d克瑞帕：麥角類DA受體激動劑，半衰期12h,開始2.5mg/d，用量30-50mg/d,分三次口服；,多巴胺受體激動劑種類,卡麥角林：新型D2受體激動劑，半衰期7

11、0h.泰舒達：非麥角類DA受體激動劑：對震顫、強直、少動均有作用，療效不及溴隱亭和硫丙麥角林。羅匹尼羅：非麥角類D2受體激動劑，較溴隱亭強，6mg/d。普拉克索：非麥角類DA受體激動劑，可改善晚期患者的”關(guān)期“狀態(tài)，對PD伴發(fā)抑郁等精神障礙有效。有效劑量1.5-3.5mg/d,三周左右起效。阿撲嗎啡：非麥角類DA1、2受體激動劑，顯著減少”關(guān)期“狀態(tài)，0.5mg-2mg/次，可多次應(yīng)用，作用時間1h。羅替戈?。悍躯溄穷怐2受體

12、激動劑，桂樹膠貼劑,抑郁是影響PD患者生活質(zhì)量最重要的因素,Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committee. Mov Disord 2002;17:60-7.,在一項超過1000人的帕金森病調(diào)查中, 抑郁對健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響占41%,而疾病的嚴重程度Hoehn &Yahr分級 的影響僅占17%,41%,17%,19,PD患者抑郁的發(fā)病機制,反應(yīng)性抑郁和內(nèi)源性抑郁可能并

13、存,但是現(xiàn)有證據(jù)表明可能主要是內(nèi)源性抑郁.1與PD發(fā)病相關(guān)的生理基礎(chǔ)-單胺能通路紊亂PD患者腦部多巴胺嚴重缺乏PD患者的5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均受到影響,Lieberman A. Acta Neurol Scand 2006;113:1-8.,中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺通路D3受體，參與調(diào)控情緒與行為,,森福羅®可直接改善PD伴發(fā)的抑郁,目前諸多研究提示D3受體與抑郁有關(guān)【1】普拉克索可通過雙路徑治療PD伴發(fā)的抑郁【

14、2】,1.Progress in Modern Biomedicine Vol.10 NO.02 JAN.20102. Lancet Neurology, May 2010, Epub,左旋多巴不良反應(yīng),周圍性：惡心、嘔吐、低血壓、心律失常中樞性：癥狀波動、異動征和精神癥狀癥狀波動：療效減退或劑末惡化開關(guān)現(xiàn)象：開期常伴異動征，多見于病情嚴重者，與服藥時間、血藥濃度無關(guān)，處理困難運動障礙：又稱異動征，表現(xiàn)似舞蹈癥、手足徐動的不自

15、主運動：1)劑峰異動征2)雙相異動征：劑初劑末均出現(xiàn)，治療苦難3）肌張力障礙：表現(xiàn)為足、小腿痛性肌痙攣，多發(fā)生于清晨服藥前，可睡前改服控釋劑或清晨服用彌散性美多巴。禁忌癥：狹角性青光眼、精神病患者慎用：消化道潰瘍,不僅要控制震顫等運動癥狀更要預(yù)防運動并發(fā)癥的發(fā)生,早期帕金森病的治療,PD治療指南的指導(dǎo)方向,中華神經(jīng)科雜志，2009， 24(5): 352-355,中國帕金森病治療指南2009版指出：,晚期PD的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其

16、中有疾病本身的進展也有藥物副作用或并發(fā)癥因素參與。需要強調(diào)的是，由于對晚期PD治療應(yīng)對乏術(shù)，早期治療對策尤顯重要，臨床醫(yī)師應(yīng)該在治療初期即考慮長遠效果。,PD的用藥策略,原則：長期用藥、小劑量開始、緩慢遞增、治療個體化：年齡：年齡越輕、治療期越長，發(fā)生癥狀波動和異動征的概率高，越要注意遠期效果。而老年病人重點放在改善癥狀癥狀類型嚴重程度職業(yè)經(jīng)濟承受能力等；,早期PD的治療(Hoehn-Yahr I-II級),老年前期患者（&l

17、t;65歲）、無智能障礙者：DA受體激動劑單胺氧化酶抑制劑：司來吉蘭+VitE復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑（兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）：金剛烷胺或安坦復(fù)方左旋多巴：在1、2、4方案治療效果不佳時用。某些病人出現(xiàn)認知功能障礙或特殊工作需要，需顯著改善癥狀時，復(fù)方左旋多巴可首選.,森福羅®治療PD在中國和EFNS指南推薦,,中國2009年帕金森病治療指南第二版,中華神經(jīng)科雜志，2009， 24(5): 352-3

18、55Eur J Neurology, 2006,13:1170-1185,<65歲不伴有智能減退的患者首選：非麥角類多巴胺受體激動劑,早期PD的治療,老年（>65歲）患者：或有認知功能障礙首選復(fù)方左旋多巴+DA受體激動劑MAO-B抑制劑COMT抑制劑苯海索：盡可能不用，除非有嚴重震顫且影響日常生活能力,中期PD的治療(Hoehn-Yahr III級),早期首選DA激動劑、司來吉蘭、金剛烷胺等抗膽堿能藥物者，發(fā)展

19、至中期癥狀改善往往不明顯+復(fù)方左旋多巴早期首選左旋多巴者，加大左旋多巴劑量+DA激動劑、司來吉蘭、COMT抑制劑等；,晚期PD治療的策略,2009版中國帕金森病治療指南指出： 晚期PD的治療要關(guān)注以下三個方面。,中華神經(jīng)科雜志，2009， 24(5): 352-355,晚期PD的治療(Hoehn-Yahr IV-V級),主要治療長期服用左旋多巴和疾病本身導(dǎo)致的癥狀波動、異動征、精神癥狀和姿勢步態(tài)異常；調(diào)整方案和

20、劑量，或選擇外科手術(shù)；癥狀波動者：增加服藥劑量或次數(shù)、改用緩釋劑型或水溶劑、+DA受體激動劑、+MAO-B抑制劑、COMT抑制劑；劑峰異動征：出現(xiàn)于服藥后1-2h,減少復(fù)方左旋多巴的單次劑量可緩解癥狀；,中國PD指南對PD治療的推薦,中華神經(jīng)科雜志，2009， 24(5): 352-355,異動征的治療,異動征+癥狀波動：治療矛盾，需要看病人對異動征、“關(guān)期”癥狀的耐受情況調(diào)整用藥；增加服藥次數(shù)、減少每次劑量、加用DA激動劑、MA

21、O-抑制劑、COMT抑制劑，加藥后易加重峰期異動征，需適當(dāng)減少左旋多巴劑量。普奈洛爾金剛烷胺,精神癥狀治療,首先判斷抑郁、焦慮、幻覺、神志模糊、精神錯亂等精神癥狀是否與藥物有關(guān)；精神癥狀常見于老年病人DA受體激動劑較復(fù)方左旋多巴更易誘發(fā)精神癥狀，需要減量或停藥；多藥合用時的停藥次序：抗膽堿能、司來吉蘭、金剛烷胺、DA激動劑,復(fù)方左旋多巴很難完全停用，可減量。嚴重抑郁+SSRI癡呆+曲唑酮精神癥狀+奧氮平、氯氮平,功能神經(jīng)

22、外科治療適應(yīng)癥,神經(jīng)核毀損術(shù)+DBS：對改善對側(cè)震顫有效，其他癥狀無效；蒼白球毀損術(shù)對“關(guān)期”震顫、強直有改善 對“開期”異動征也有效。雙側(cè)蒼白球毀損引起吞咽困難、構(gòu)音障礙、認知障礙。現(xiàn)已不用，DBS較安全，可雙側(cè)使用。適應(yīng)癥確診PD且評分為2-4級者（中重度癥狀，“開期”仍可行走者）；左旋多巴有效且有明顯的“開、關(guān)期”者；有下述明確的致殘性運動并發(fā)癥且藥物調(diào)整無效者 A、每天關(guān)期=3小時 B、無規(guī)律的“關(guān)