細菌耐藥和社區(qū)醫(yī)院獲得性肺炎合理治療研究進展

1、,空軍總醫(yī)院 紀樹國,彌漫性肺泡出血,近年來，彌漫性肺泡出血（Diffuse Alveolar Hemorrhage,DAH）屢見于臨床，多數(shù)病例經(jīng)歷了漫長的認識誤區(qū)，甚至延誤診斷。此癥大多來勢兇險，癥狀復雜，基礎病往往被忽視。不典型的多系統(tǒng)受累，迷惑了不少臨床醫(yī)生。及時診斷，正確搶救治療，才能挽救患者生命。此病已為國內(nèi)外學者重視，對其研究較前有長足進步。,概念,DAH病因多，原發(fā)病臨床表現(xiàn)各異，起病急緩不一，發(fā)病機制不盡相同，但自

2、身免疫性疾病居多。一旦合并DAH，極易出現(xiàn)胸悶、氣憋、低氧血癥以至呼吸衰竭。部分患者有不同程度的咯血或無咯血，但有明顯的貧血或血色素迅速下降。胸片或CT可見肺彌散肺泡充盈浸潤影或間質(zhì)病變。患者基礎病可致發(fā)熱、全身衰竭、腎功能減退，皮膚、神經(jīng)、肌肉、肝臟等多系統(tǒng)受損，以至呼吸、腎、多臟器衰竭。,DAH基礎疾病和分類,引發(fā)DAH的疾病很多，目前多數(shù)學者將其分為幾大類 1.肺小血管炎 較多見于Wegener肉芽腫，

3、 顯微鏡下多血管炎 Churg-Strauss綜合征 孤立性肺血管炎 原發(fā)性冷球蛋白血癥 Behcet 綜合征 Pauci-腎小球腎炎（寡免疫腎小球腎炎）等 這組疾病經(jīng)常并發(fā)DAH，且有咯血及貧血。,2.免疫性疾病 如 Goodpasture 綜合征 結(jié)締組織?。ㄓ榷嘁娪谙到y(tǒng)性紅斑狼瘡，

4、 SLE） 免疫復合物相關性腎小球腎炎 急性移植物排異（如干細胞移植等） 原發(fā)性抗磷脂綜合征。,3、凝血障礙。 如血栓性及原發(fā)性血小板減少性紫癜、 抗凝、抗血小板、溶血藥物不當使用等。4、原發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥。5、其他。如藥物/毒素中毒，放射反應， 二尖瓣狹窄，肺靜脈阻塞綜合征等 近年來免疫缺陷病，

5、如AIDS病 骨髓移植后并發(fā) DAH有所增加。,三、臨床表現(xiàn),DAH主要表現(xiàn)為咯血，咯血量從極少量或無咯血，到致命性大咯血。大咯血雖不常見，但十分危險。一次咯血量大于100ml即認為大咯血，或咯血伴面色蒼白，呼吸急促，發(fā)紺，或有窒息癥狀，均認為系大咯血。應迅速搶救患者，保持呼吸道通暢，及時吸痰，吸血，防止窒息。并作氣管插管及呼吸機通氣準備。為下一步治療搶得先機。,第二個主要癥狀是呼吸困難、氣憋、伴干咳。此癥狀可發(fā)生

6、在原有基礎病的基礎上突然加重，亦可“爆發(fā)式”發(fā)生，隨之而來的是患者煩躁、發(fā)紺、缺氧，嚴重者呼吸窘迫，張口呼吸有“瀕死”感覺。此時血氧分壓明顯下降，或伴呼吸性堿中毒，以致呼吸衰竭。這是由于肺泡被出血所充盈，通氣/血流比例失調(diào)，加之貧血所致。,輔助檢查,患者的顯著特點是與咯血量極不對稱的缺鐵性、失血性貧血或短期內(nèi)貧血加重（24小時血紅蛋白降低2g/dL以上）。肺功能顯示彌散功能DLco高30%基線值。 貧血者DLco下降，此癥貧血

7、而DLco反升高。,胸部X片及CT（HRCT） 是診斷的必要條件。 肺浸潤，有時很類似肺水腫的表現(xiàn)。雙肺彌 散，或局限浸潤，可見支氣管含氣征。一般 2-3天內(nèi)吸收而呈網(wǎng)狀，1-2周內(nèi)可望吸收。很少胸腔滲出及肺不張。,支氣管肺泡灌洗（BAL）檢查其目的是確定肺泡出血及出血范圍。支氣管肺泡灌洗液（BALF）在DAH為非外傷引起的血性液體，其紅細胞含量明顯增多，至少有三個不同的支氣管回收液應為相同的血性液體。

8、亞急性病例，出血24小時后，BALF可見吞噬含鐵血黃素的肺泡巨噬細胞達20%以上，并可見紅細胞，中性粒細胞，此現(xiàn)象對DAHS診斷敏感性好。BALF應同時做細菌培養(yǎng)、霉菌、卡氏肺囊蟲、病毒學檢查。,DAH很少需要作肺活檢經(jīng)纖維支氣管鏡活檢（TBLB）檢查尚有爭議，因為組織少，組織受擠壓，結(jié)構(gòu)變性，對DAH診斷只有參考價值。但對除外某些局限病變及基礎病診斷有幫助。開胸肺活檢資料甚少，可見肺泡間纖維素沉著，肺泡充斥紅血球，肺泡壁肺泡

9、巨噬細胞內(nèi)有含鐵血黃色顆粒。彌漫肺泡損傷，偶見間質(zhì)增厚，幾乎均可見肺毛細血管炎改變，但亦偶見肺毛細血管炎改變不明顯的DAH，有人稱柔和“DAH”（bland DAH）。免疫熒光染色可見沿毛細血管有免疫球蛋白及補體沉積。,DAH基礎病的臨床癥狀及實驗室所見，例如發(fā)熱、腎疾病、關節(jié)肌肉疼痛、皮疹、末梢神經(jīng)炎、繼發(fā)感染癥狀，特殊用藥史，骨髓移植史等。對懷疑藥物/毒物所致DAH應作藥物、毒物分析。二尖瓣狹窄，有明確病史及體征。對基礎病的

10、檢查，基于病史、體檢及有關化驗，詳盡分析。,實驗室表現(xiàn)為貧血、白血球升高，其他檢查如出凝血功能、尿常規(guī)、冷球蛋白，肝腎功能，補體、自身抗體（如抗核抗體系列）、抗腎小球基底膜抗體（CBMA）、抗中性細胞漿有關抗體（ANCA）、抗磷脂抗體異常等。對免疫缺陷者應查CD4/CD8，HIV，尋找卡氏肺囊蟲。懷疑感染者應作細菌、病毒、支原體、衣原體、霉菌檢查。,四、診斷和鑒別診斷,DAH診斷條件：1.咯血。需要嚴格除外已知病因之咯血，如感染

11、、結(jié)核、新生物、支氣管擴張癥等。2.貧血。與咯血量不平行之貧血，或血色素24小時下降2g/dL。3.胸部CT提示間質(zhì)性病變或廣泛彌散肺泡浸潤影，亦可有不對稱局限浸潤。一般無胸水、肺不張。,4.無明顯原因氣憋、呼吸困難，血氧分壓下降，肺彌散功能增高，阻塞性通氣障礙，甚至呼吸衰竭。5.BAL檢查可見多段（至少3個不同支氣管亞段）為血性回收液。出血48小時以上，20%以上BALF的細胞為吞噬含鐵血黃素的肺巨噬細胞。6.DAH為繼發(fā)于其

12、他基礎?。ㄓ榷嘁娪诜窝苎?，結(jié)締組織?。┗蛴兴幬铩⒍疚?、放射性接觸史等，因此有關基礎病應仔細分析。,最后要再強調(diào)，DAH為綜合征，一定要排除其它咯血、貧血、氣短、肺部陰影疾病，尤其是下例病種：⑴應除外常見的咯血病因，如結(jié)核、肺炎、支氣管擴張、腫瘤等。這些病多有明確病灶，特異病史及體征，而肺內(nèi)沒有彌散陰影。對少見的大葉性肺炎，應提高警惕。大葉性肺炎有明顯感染證據(jù)，無明顯快速進展之貧血及氣短癥狀（如果不合并心力衰竭，一般不十分嚴重），而

13、且無DAH發(fā)病的基礎疾患。,⑵肺水腫，肺部陰影酷似DAH。 但心源性或非心源性肺水腫均有明確病因，相應體征，而無迅速貧血及DAHs基礎病。近年來測試B型利尿鈉肽（B-type natriuretic peptide）對心源性肺水腫診斷有價值。⑶肺栓塞?？捎袣舛?，少許咯血，肺部陰影非彌散性，氣短嚴重程度不像DAH嚴重，無進行性貧血，無DAH基礎病，卻多有下肢靜脈血栓，或長期臥床、術后等病史。通氣/灌注掃描，增強螺旋HRCT，磁共振

14、，肺動脈造影，多可確診。,DAH 基礎疾病舉例,1.Goodpasture 綜合征并DAH。首先說明Goodpasture 綜合征限定于血清及組織中含有抗腎小球和抗肺泡上皮基底膜抗體（anti-CBMA）的患者，為肺出血-肺炎綜合征中的獨立病肺出血-肺炎綜合征泛指咯血患者在病前或病程中、后出現(xiàn)腎炎或滲疾患，見于肺血管炎、化學藥物中毒、結(jié)締組織病、骨髓移植等許多病因，而血液及組織中不一定有抗CBMA。二者治療、發(fā)病機制不盡相同。臨床

15、診斷及表現(xiàn)同一般DAHs。,2.骨髓移植（BMT）后DAHS。自體或異體BMT后2-3周，約7%-20%患者發(fā)生DAH。表現(xiàn)為爆發(fā)式、進行性呼吸困難、高熱、干咳、彌散或多葉肺浸潤，重度低氧血癥，血小板減少，黏膜炎，繼之呼吸衰竭、腎功能衰竭。其病因可能與BMT預處理中放化療中毒反應，或移植物抗宿主病。在肺損傷基礎上炎癥細胞募集于肺，釋放炎癥因子、蛋白酶、氧自由基，進一步加重肺損傷，導致肺泡出血。病死率高達70%。,3.原發(fā)性肺含鐵血

16、黃色沉著癥。反復發(fā)生DAH，多伴咯血、貧血及發(fā)熱，兒童多見。病因不明，可體溫升高，血象多正常。血清IgA上升，肺活檢無血管炎改變。此癥必須排除繼發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥，如二尖瓣狹窄并咯血，孤立性肺毛細血管炎等。預后差異甚大，有些能自發(fā)緩解，有些迅速發(fā)展為彌散肺纖維化，呼吸衰竭，需人工輔助呼吸，平均存活2-3年。作者曾見2例，為近親結(jié)婚后代發(fā)病，迅速呼吸衰竭死亡。,4.顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangit

17、is MPA）。屬于肺小血管炎的一種，癥狀為肺內(nèi)多發(fā)浸潤并有部位、大小、性質(zhì)之變異，突發(fā)DAH，常有發(fā)熱，肌肉關節(jié)痛，腎臟受損，（可出現(xiàn)在DAH之前或之后）甚至腎功能衰竭，多伴末梢神經(jīng)炎，皮、腎、肺活檢可見典型的小血管炎改變。P-ANCA陽性，屬ANCA相關性血管炎。并發(fā)DAH病死率高達25%，5年存活率60%。,5.孤立性肺血管炎（isolated pulmonary capilaritis,IPC）.臨床上僅侵犯肺毛細血管，

18、而不侵犯其他器官小血管。部分病例p-ANCA（+），發(fā)生呼吸衰竭多需人工機械通氣。臨床表現(xiàn)與其他肺小血管炎類同，但靶器官僅限于肺。治療同大多數(shù)肺血管炎一致。,6. 二尖瓣狹窄并DHA在風濕病未被控制的年代十分常見。其臨床特點是咯血發(fā)生突然，大口鮮血，量較大，而非血性泡沫痰。左心房血液經(jīng)二尖瓣進入左心室受阻肺淤血，DAH發(fā)生，咯血、呼吸困難，干咳、心悸、胸痛、煩躁不安，進而發(fā)心源性肺水腫，低氧血癥，呼吸衰竭。不能平臥，雙肺布滿

19、水泡音。根據(jù)二尖瓣舒張期雜音，結(jié)合胸片、超聲心動，只要想到此病，診斷不難。個別患者雜音不清楚或為水泡音掩蓋，易于忽略。此病治療不同于免疫相關性DAH，而予以擴張血管，鎮(zhèn)靜止血，預防及控制心力衰竭。,7. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）并DAH。SLE是結(jié)締組織病中并發(fā)DAH最多的疾病。SLE本身表現(xiàn)較為復雜，常不易診斷。多發(fā)生于年輕女性，侵犯多器官，尤其是皮膚、腎臟、關節(jié)肌肉，多伴有發(fā)熱。白血球正?；蚱驼叨?，少數(shù)增高。蛋白電泳

20、中γ高，血沉快，C-反應蛋白明顯高?？购丝贵w等系列自身抗體（+），狼瘡抗凝物（+），補體C3、C4、CH50可降低，CD4/CD8均下降，比例明顯倒置。并發(fā)DAH時肺內(nèi)模糊陰影，低氧血癥呼吸衰竭以至多臟器衰竭。DAH亦可為首發(fā)表現(xiàn)。,8、藥物所致DAH。隨藥物種類的增多，濫用及藥物適應癥的擴大，應引起足夠重視。如近年來對急性冠狀動脈綜合征及腦血栓、肺栓塞應用的抗凝藥、溶栓藥，已有致DAH的報告。另外尚有許多藥物，特別是化療藥物

21、中的細胞毒藥物，及引起肺血管炎的諸多藥物。這類DAH臨床表現(xiàn)與用藥密切相關，臨床表現(xiàn)同DAH，但治療不同于免疫相關性的DAH。首先是停藥，然后以藥物種類不同，做毒物分析及解毒治療，止血。個別藥物如青霉胺相關DAH，需同免疫移植劑或血漿置換。,六、治療原則,DAH大部分病因與免疫相關，因此治療以免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素為主。對嚴重病例，多應行“沖擊治療”，如甲強龍 1g/d ×3d，靜滴治療結(jié)束后，如病情有所緩解，可改為強的松

22、或波尼松（60-120mg/d）短期口服。隨病情好轉(zhuǎn)，逐步減為（1-2）mg/kg﹒d。單用糖皮質(zhì)激素沖擊治療效果不佳者，可并用環(huán)磷酰胺沖擊治療（750-1000）mg/m2,靜滴3-4周一次，病情有所緩解時可改為維持量 （1-2）mg/kg﹒d），可與強的松維持量合用。維持治療時間主要依DAH緩解情況及基礎病情的情況而定，一般2個月左右。,其他免疫移植劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢A、嗎替麥考酚酯、氨甲喋呤等亦有應用。血漿置換對抗CBMA

23、疾病是重要方法，有利于清除血漿抗體，保護腎功能，減輕DAH。免疫吸附療法亦有應用。靜注免疫球蛋白或丙球，對肺血管炎治療；人類淋巴細胞單克隆抗體治療肉芽腫類疾病均有作用，有應用活性因子Ⅶ（activated factor Ⅶ）成功治療DAH的個案報告，但均無肯定結(jié)論。以上治療既是DAH的治療，又關系到免疫相關性基礎病治療。治療中應注意藥物的毒副作用。,DAH多數(shù)發(fā)病急重，患者迅速進入呼吸衰竭，應充分供氧，及早應用無創(chuàng)人工通氣，必要時