dpp4抑制劑比較

1、DPP-4抑制劑比較篇,審批號(hào) ：82.406,022,DPP-4抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu),Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648–658, 2010.,一、氨基酰類(lèi),2、β-氨基酰類(lèi),二、尿嘧啶類(lèi),維格列汀,沙格列汀,西格列汀,利格列汀,阿格列汀,1、α-氨基酰類(lèi),DPP-4抑制劑的相似點(diǎn)和不同點(diǎn),Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabo

2、lism. 2011; 13: 7–18.,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇 全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較,目錄,基礎(chǔ)研究篇 PK/PD DPP-4選擇性 藥物間相互作用臨床研究篇 全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較,DPP-4抑制劑的吸收和分布,2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514,1. Scheen AJ. Diabetes, O

3、besity and Metabolism. 2010; 12: 648–658.,安立澤®是強(qiáng)效、持久的DPP-4酶抑制劑,1. 安立澤說(shuō)明書(shū)2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-5143. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2,IC50: 半數(shù)抑制濃度，Ki:抑制系數(shù)；反映對(duì)DPP-4酶

4、的抑制效力T1/2：半數(shù)解離時(shí)間，反映與DPP-4酶的結(jié)合時(shí)間-文獻(xiàn)未報(bào)道,DPP-4抑制劑的代謝、生物轉(zhuǎn)化和清除,2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514,1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658.,,沙格列汀一天一次給藥，有效維持全天24小時(shí)對(duì)

5、DPP-4活性的抑制作用,,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.,西格列汀、阿格列汀、利格列汀的半衰期長(zhǎng)，一天一次給藥，保持24小時(shí)對(duì)DPP-4活性抑制作用沙格列汀雖然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4為共價(jià)鍵結(jié)合，解離緩慢，并且代謝產(chǎn)物有活性，因此保一天一次給藥，能夠保持24小時(shí)對(duì)DPP-4活性的抑制作用維格列汀半衰期短(2-3h)，產(chǎn)物無(wú)活

6、性，不能保持對(duì)DPP-4酶 24小時(shí)的抑制作用,目錄,基礎(chǔ)研究篇 PK/PD DPP-4選擇性 藥物間相互作用臨床研究篇 全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較,DPP-4家族簡(jiǎn)介,DPP-4屬于蛋白酶家族的成員之一另外兩個(gè)具有催化活性的DPP-4家族成員為DPP-8和DPP-9DPP-8和DPP-9蛋白序列中分別有26%和21%的氨基酸與DPP-4相同部分臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，DPP-8和DPP-9與T-細(xì)胞活化和增殖的抑制作用相關(guān),

7、Deacon  CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,DPP-4和DPP-8、9在細(xì)胞定位不同,Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,細(xì)胞核,細(xì)胞膜,FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白，也是DPP

8、-4超家族成員之一,DPP-4酶有游離、細(xì)胞膜結(jié)合2種形式，廣泛分布于平滑肌與內(nèi)皮細(xì)胞，腎、肺、胰、等器官和中樞。而DPP-8、9均定位于胞漿，DPP-8、9 的生理底物或酶活性作用 尚待體內(nèi)研究驗(yàn)證,體外研究顯示，DPP-4抑制劑對(duì)DPP-8、9的親和性遠(yuǎn)低于DPP-4,FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.Kirby

9、 M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,與DPP-4相反，DPP-4抑制劑對(duì)DPP-8和DPP-9的親和力是很低的2盡管在體外，維格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的選擇性稍弱， 然而，由于DPP8/9定位于細(xì)胞內(nèi)，在體內(nèi)這種抑制作用是否有顯著差別尚待驗(yàn)證1,不同DPP-4抑制劑的DPP-4選擇性受多種因素影響，可比性較差,Kirby M, et al. Clin Sci

10、(Lond). 2009 ;118(1):31-41.,在體內(nèi)，治療劑量的DPP-4抑制劑是否能夠抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用標(biāo)準(zhǔn)化的DPP-4酶測(cè)定方法，不同DPP-4抑制劑之間選擇性的比較可能是存在差異的由于Ki 隨著溫度而升高，環(huán)境溫度和生理溫度可能會(huì)產(chǎn)生不同的數(shù)據(jù),臨床實(shí)踐中，并未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8和DPP-9活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng),Kirby M, et al. Cli

11、n Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,既往動(dòng)物研究引發(fā)對(duì)DPP-8、9活性抑制的關(guān)注,既往大鼠和狗的動(dòng)物研究，DPP-8、9活性受到抑制后報(bào)告的不良反應(yīng)：脫毛血小板減少脾大胃腸道毒性T-淋巴細(xì)胞活化減弱多器官組織學(xué)改變死亡,Lankas GR, et al. Diabetes. 2005;54:2988–2994.Kania DS, et al. Clin Ther. 2011

12、Aug;33(8):1005-22.,近期動(dòng)物研究，抑制DPP-8和DPP-9未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng),在高劑量組，一次劑量給藥后24小時(shí)血藥濃度為5729nM，分別比DPP-8和DPP-9抑制系數(shù)高7倍和60倍，然而：毒性研究期間，無(wú)動(dòng)物死亡未發(fā)現(xiàn)脾大和血小板減少，血紅蛋白濃度與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異未發(fā)現(xiàn)脫毛和胃腸道炎癥侵潤(rùn),*P<0.05 vs. 對(duì)照組；**P<0.01 vs。對(duì)照組,Burkey BF, et

13、al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 1057–1061,CD-1小鼠(每組每性別各20只)或Wistar大鼠(每組每性別各10只)強(qiáng)制給予維格列汀，小鼠劑量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠劑量(50、250、900mg/kg/d)，干預(yù)13周第12周檢測(cè)血藥濃度，第13周評(píng)估藥物毒性作用,DPP-4選擇性 結(jié)論,體外研究顯示，DPP-4抑制劑對(duì)DPP-8

14、、9的親和性遠(yuǎn)低于DPP-4，不同DPP-4抑制劑之間可比性較差DPP-4和DPP-8、9的細(xì)胞定位不同治療劑量的DPP-4抑制劑是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚臨床實(shí)踐中，未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8、9活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng)近期的動(dòng)物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性可能不會(huì)導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng),目錄,基礎(chǔ)研究篇 PK/PD DPP-4選擇性 藥物間相互作用臨床研究篇 全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較,體

15、外研究顯示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制劑，也不是其誘導(dǎo)劑。因此，與經(jīng)該酶代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，沙格列汀不會(huì)改變這些藥物的代謝清除率,沙格列汀不是P450酶的抑制劑和誘導(dǎo)劑，只是P450酶的底物,沙格列汀說(shuō)明書(shū),Su H, et al. Drug Metab Dispos. 2012 ;40(7):1345-56.,沙格列汀不會(huì)明顯改變二甲雙胍、地高辛、辛伐他汀、地爾硫卓或酮康唑的藥代動(dòng)力學(xué),沙格列

16、汀說(shuō)明書(shū),沙格列汀,,在健康志愿者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中：,二甲雙胍,地高辛,辛伐他汀,地爾硫卓,酮康唑,沙格列汀未明顯改善上述藥物的藥代動(dòng)力學(xué),沙格列汀與CYP450酶抑制劑或誘導(dǎo)劑合用的劑量推薦,應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg,沙格列汀說(shuō)明書(shū),,僅與CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(如酮康唑) 合用時(shí),與CYP3A4/5酶誘導(dǎo)劑(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制劑(如地爾硫卓)合用時(shí),不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量,目錄,基礎(chǔ)研究篇

17、臨床研究篇降糖療效 安全性(低血糖，體重增加)心血管終點(diǎn)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較,沙格列汀與其他DPP-4抑制劑的降糖療效相當(dāng),,*校正后HbA1c自基線的平均變化?數(shù)據(jù)有限,od：每天一次；bid：每天兩次,Roberta Baetta, et al. Drugs. 2011; 71 (11): 1441-1467.,,數(shù)據(jù)來(lái)源于至少17個(gè)臨床對(duì)照試驗(yàn)，納入超過(guò)10000名成年患者，試驗(yàn)周

18、期為12-104周。數(shù)據(jù)來(lái)源于超過(guò)20個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入超過(guò)20000名患者，試驗(yàn)周期為12-104周。數(shù)據(jù)來(lái)源于10個(gè)臨床試驗(yàn)，納入超過(guò)7000名患者，試驗(yàn)周期為12-76周。數(shù)據(jù)來(lái)源于6個(gè)26周的臨床試驗(yàn)，納入2894名患者。數(shù)據(jù)來(lái)源于4個(gè)三期臨床試驗(yàn)，納入患者數(shù)及試驗(yàn)周期未提及。,薈萃分析：沙格列汀與西格列汀降低HbA1c療效相當(dāng),K. R. Gerrald, et al. Diabetes, Obesity and

19、Metabolism. 2012; 14: 481–492.,,,支持治療,支持對(duì)照,?單一療法及聯(lián)合療法 ??聯(lián)合療法,?,??,均值(95% CI),一項(xiàng)三期臨床、多中心、隨機(jī)雙盲、非劣效性研究，入選801例T2DM(HbA1c:6.5–10%)的成年患者，接受沙格列汀 5mg(N=403)或西格列汀100mg(N=389)治療18周，比較這兩種藥物的有效性,沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍降低HbA1C的療效不劣于西格列汀,An

20、dré J. Scheen, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540–549.,校正后HbA1c自基線的平均變化 (%),HbA1c自基線的平均變化 (%),沙格列汀或西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療前8周出現(xiàn)HbA1C降低，并一直保持到研究結(jié)束,時(shí)間(周),組間差異0.09%[95%Cl (-0.01%,0.20%)],沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍療效不劣于西格列汀聯(lián)合二甲雙胍,若組間差異的9

21、5%CI 兩端的上限<0.3%，則結(jié)論為非劣效,,Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他DPP-4抑制劑降低HbA1c療效相當(dāng),DPP-4抑制劑降低HbA1c約為0.5-1.0%,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他DPP-4抑制劑降低FPG療效相當(dāng),DPP-4抑制劑降低F

22、PG約為15-30mg/dl(0.83-1.67mmol/l),Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.,沙格列汀有效降低FPG，療效與其他DPP-4抑制劑相當(dāng),≥1500mg/天+100mg/天,≥1500mg/天,≥1500mg/天+100mg/天,≥1500mg/天,≥1500mg/天+100mg/天,≥1500mg/天+5

23、0mg/天,≥1500mg/天+100mg/天,1847mg/天+12.5mg/天,1847mg/天+25mg/天,≥1500mg/天+2.5mg/天,≥1500mg/天+5mg/天,≥1500mg/天+10mg/天,≥1500mg/天,≥1500mg/天,≈ 8.0 ≈ 7.7 ≈ 9.3 ≈8.4 ≈7.9 ≈7.9,基線HbA1c(%

24、),≥1500mg/天,≥1500mg/天,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類(lèi)的頭對(duì)頭研究概要,Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al.

25、Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.&

26、#160;2010 Mar;27(3):318-26.Göke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83.,二甲雙胍單藥控制不佳的T2

27、DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類(lèi)的降糖療效,Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(

28、2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.G

29、6;ke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83.,SU類(lèi)單藥控制不佳的患者加用DPP-4抑制劑vs.SU滴定劑量的研究信息概要,Hermansen K

30、, et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Sep;9(5):733-45.Kobayashi K, et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Jan 21. Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10(11):1047-56.Chacra AR, et al. I

31、nt J Clin Pract. 2009 Sep;63(9):1395-406.,Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011 Apr;8(2):150-9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):167-76. Lewin AJ, et al. Cli

32、n Ther. 2012 Sep;34(9):1909-19.e15.,SU類(lèi)單藥控制不佳的患者加用DPP-4抑制劑vs.SU滴定劑量的療效,Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Sep;9(5):733-45.Kobayashi K, et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Jan 21. Garbe

33、r AJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10(11):1047-56.Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009 Sep;63(9):1395-406.,Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011 Apr;8(2):150-9. Pratley RE,

34、 et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):167-76. Lewin AJ, et al. Clin Ther. 2012 Sep;34(9):1909-19.e15.,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇降糖療效 安全性(低血糖，體重增加)心血管終點(diǎn)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，

35、加用DPP-4抑制劑或 磺脲類(lèi)低血糖發(fā)生率,低血糖發(fā)生率(%),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 F

36、eb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.

37、Göke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83.,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類(lèi)對(duì)體重的影響,體重自基

38、線的變化(kg),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8.Ferranni

39、ni E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.Göke B,et al. Int

40、J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.    Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83.,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇降糖療效 安全性(低血糖，體重增加)心血管終點(diǎn)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)

41、癥比較,新型降糖藥物的主要CV研究,DPP4抑制劑CV研究概要,Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2. White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2.,SAVOR和EXAMINE研究主要終點(diǎn),Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2. White WB,et al. N Engl J Med. 2013

42、 Sep 2.,SAVOR,EXAMINE,DPP-4抑制劑與CVD的薈萃分析,Monami M, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 ;15(2):112-20.,MACE風(fēng)險(xiǎn)比 0.71(0.59-0.86)預(yù)測(cè)“保護(hù)”效應(yīng),目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇降糖療效 安全性(低血糖，體重增加)心血管終點(diǎn)特殊人群治療的有效性與安全性全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較,肝腎功能不全患者不同DPP-4抑

43、制劑的適用情況,1.沙格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū) 2.西格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū) 3. 維格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū) 4. 阿格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū) 5. 利格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū),目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇 全球獲批情況及中國(guó)適應(yīng)癥比較,DPP-4抑制劑全球獲批情況,Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public. 2. Januvia,sitagliptin. EPAR summary

44、 for the public.3. Galvus ,vildagliptin. EPAR summary for the public.,2011年12月15日歐盟CHMP接受維格列汀單藥治療適應(yīng)證建議。沙格列汀在中國(guó)獲批的適應(yīng)證僅包括單藥治療和二甲雙胍聯(lián)合治療這兩種方案,不同DPP-4抑制劑的全球適應(yīng)癥,ONGLYZA (saxagliptin) tablets. Initial U.S. Approval: 2009. 2.

45、Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public.JANUVIA? (sitagliptin) Tablets Initial U.S. Approval: 2006 . 4. Januvia,sitagliptin. EPAR summary for the public.5. Galvus, vildagliptin. EPAR summary for the public.,

46、#臨床研究已經(jīng)完成,SU：磺脲類(lèi) TZD：噻唑烷二酮,不同DPP-4抑制劑的中國(guó)適應(yīng)癥,SU：磺脲類(lèi) TZD：噻唑烷二酮,1.沙格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū) 2.西格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū) 3. 維格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū) 4. 阿格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū) 5. 利格列汀產(chǎn)品中文說(shuō)明書(shū),總結(jié),沙格列汀強(qiáng)效、持久、特異性的DPP-4抑制劑一天一次給藥，維持全天24小時(shí)對(duì)DPP-4酶活性的抑制作用藥物相互作用少有效降糖：與其他DPP-4

47、抑制劑療效相當(dāng)安全性良好：低血糖發(fā)生率低、不影響體重；且不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)輕度肝腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，中/重度腎功能不全患者劑量減半經(jīng)FDA、EMA、SFDA批準(zhǔn)，適用于T2DM的單藥與聯(lián)合治療 (在中國(guó)獲準(zhǔn)用于單藥或與二甲雙胍的聯(lián)合治療),簡(jiǎn)明處方信息,【藥品名稱(chēng)】通用名稱(chēng)：沙格列汀片 商品名稱(chēng)：安立澤®/Onglyza®【適應(yīng)癥】用于2型糖尿病可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。

48、當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制?！居梅ㄓ昧俊靠诜扑]劑量5mg，每日一次，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響。其它用法用量請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)說(shuō)明書(shū)?！静涣挤磻?yīng)】常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等（不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系）上市后經(jīng)驗(yàn)：在本品的上市后使用過(guò)程中有以下不良反應(yīng)的報(bào)告：超敏反應(yīng)（包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮膚損害）（參見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)），急性

49、胰腺炎（參見(jiàn)重要的使用限制和注意事項(xiàng)）。由于這些不良反應(yīng)是自發(fā)報(bào)告，來(lái)自樣本量不確定的人群，因此無(wú)法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率，也無(wú)法確定它們與藥物暴露之間是否存在因果關(guān)系。其它不良反應(yīng)請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)說(shuō)明書(shū)。【禁忌】對(duì)本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史（例如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮膚損害）的患者（參見(jiàn)注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)）?！咀⒁馐马?xiàng)】不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未進(jìn)行沙格列汀與胰島素聯(lián)用的研究。沙格列汀用于中或重度腎功

50、能不全的患者推薦進(jìn)行單劑量調(diào)整。本品用于重度腎功能不全的患者應(yīng)謹(jǐn)慎，并且不推薦用于需要進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者。沙格列汀用于中度肝功能受損患者需謹(jǐn)慎，不推薦用于重度肝功能不全的患者。如果疑有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，則停止使用本品，在使用別的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。在開(kāi)始本品治療后，應(yīng)謹(jǐn)慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應(yīng)立即停用本品，并且進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚?。尚未確定有胰腺炎

51、病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。尚未在孕婦中開(kāi)展充分且良好對(duì)照的研究，不推薦孕婦使用。尚未在兒童患者中開(kāi)展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推薦兒童患者應(yīng)用。不推薦單純根據(jù)年齡來(lái)調(diào)整用藥劑量。由于沙格列汀及其活性代謝部分通過(guò)腎臟清除，而老年患者腎功能降低的可能性更高，所以老年患者用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能慎重選擇用藥劑量。與CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑合用時(shí)，應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg。其它注意事項(xiàng)請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)說(shuō)明書(shū)。