研究生臨床試驗設(shè)計

1、臨床試驗 clinical trial,臨床試驗是指在人體（患者或健康志愿者）中進行的試驗藥物或治療方法的系統(tǒng)性研究，通過比較試驗組和對照組的結(jié)果，證實或揭示試驗藥物或治療方法的作用，不良反應(yīng)等的前瞻性研究。臨床試驗的特點以人為實驗對象-human being對干預(yù)措施進行前瞻性的追蹤研究-intervention；prospective；follow-up對試驗結(jié)果影響因素多，可能致偏倚-confounder； bias試驗

2、病例需要一定時間的積累,Tianjin Medical,University,,,新藥臨床試驗,科學(xué)性、嚴謹性、規(guī)范性、安全性《中華人民共和國藥品管理法》《新藥審批辦法》《藥品臨床試驗管理規(guī)范》《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》臨床試驗必須在實驗室和動物實驗階段對藥物的有效性和安全性加以確認后，方可開始,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗分期,I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評

3、價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。包括：耐受性試驗：初步了解試驗藥物對人體的安全性情況，觀察人體對試驗藥物的耐受及不良反應(yīng)。藥代動力學(xué)試驗：了解人體對試驗藥物的處置，即對試驗藥物的吸收、分布、代謝、消除等情況。,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗分期,II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨

4、床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗分期,III期臨床試驗：治療作用確證階段 其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。,Tianjin Medical,

5、University,,,臨床試驗分期,IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗的基本步驟,申報啟動設(shè)計實施總結(jié),Tianjin Medical,University,常見對照形式,無治療平行對照安慰劑對照療效平行對照陽性治療

6、平行對照,Tianjin Medical,University,常見臨床試驗設(shè)計類型,平行組設(shè)計交叉設(shè)計析因設(shè)計,Tianjin Medical,University,盲法,盲法是指按試驗方案的規(guī)定，盡量不讓參與臨床試驗的受試者，研究者，參與療效和安全性評價的醫(yī)務(wù)人員，監(jiān)視員，數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析人員知道病人所接受的是何種處理方式，以避免他們對試驗結(jié)果的人為干擾。雙盲 單盲 非盲編盲及盲底破盲安慰劑 雙模擬技術(shù)（dou

7、ble dummy） 膠囊技術(shù)（capsule technique)應(yīng)急事件與緊急揭盲揭盲規(guī)定,Tianjin Medical,University,,,醫(yī)學(xué)倫理問題,《赫爾辛基宣言》《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》科學(xué)依據(jù)充分，預(yù)期收益超過可能損害倫理委員會（EthicsCommittee），由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、

8、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。知情權(quán)知情同意書保留在任何時候退出試驗的權(quán)利,Tianjin Medical,University,,,多中心臨床試驗,是指由多個臨床試驗中心（或單位）參與同一處理因素的臨床試驗。優(yōu)點是：較短的時間內(nèi)搜集到研究所需的病例數(shù)。搜集的病例范圍廣，應(yīng)用范圍廣泛試驗結(jié)果具有代表性,Tianjin Medical,University,,,多中心臨床

9、試驗,是指由多個臨床試驗中心（或單位）參與同一處理因素的臨床試驗。注意事項要有統(tǒng)一的組織領(lǐng)導(dǎo)要有統(tǒng)一的研究設(shè)計方案試驗人員統(tǒng)一培訓(xùn)試驗過程全程監(jiān)控每個中心病例數(shù)一般不少于20每組病例的組成情況與總樣本比例大致相同,Tianjin Medical,University,,,病例報告表 Case Report Form,是指按試驗方案所規(guī)定設(shè)計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數(shù)據(jù)。每位受試者在試驗中的有關(guān)資料均應(yīng)

10、記錄于病例報告表中。 病例報告表記錄的基本要求：真實、及時、準確、完整、規(guī)范，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。,Tianjin Medical,University,,,病例報告表 Case Report Form,病例報告表記錄的基本要求：真實、及時、準確、臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙蟾鎻?fù)印件粘貼在病例報告表上，在正常范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應(yīng)具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍外的數(shù)據(jù)須加以核實。檢測項目必須注明所采

11、用的計量單位；病例報告表應(yīng)保持完整，不得缺頁或挖補；如有缺頁、漏頁，應(yīng)詳細說明原因。 ……,Tianjin Medical,University,,,非劣效性檢驗,非劣效性試驗 non-inferiority trial指主要研究目的是顯示對試驗藥的反應(yīng)在臨床意義上不差于（非劣于）對照藥的試驗 。如果治療差異（A藥的療效-B藥的療效）>0，則試驗藥的療效較好；治療差異-Δ，便是試驗藥非劣效于對照藥，此處的Δ稱為非劣

12、效試驗的判斷界值（margin）。  非劣效試驗的假設(shè)檢驗是 無效假設(shè)   H0:  A藥的療效-B藥的療效≤-Δ 備擇假設(shè)   H1： A藥的療效-B藥的療效>-Δ,Tianjin Medical,University,,,非劣效性檢驗（實例）,為評價奧美沙坦酯治療輕、中度原發(fā)性高血壓患者的降壓效果，以氯沙坦鉀作為

13、對照藥，進行隨機雙盲雙模擬試驗。結(jié)果見表，是評價奧美沙坦酯非劣效于氯沙坦鉀。 臨床上考慮界值Δ為5mmhg。,Tianjin Medical,University,,,,,,,非劣效試驗的假設(shè)檢驗是 無效假設(shè)   H0:  A藥的療效-B藥的療效≤-Δ 備擇假設(shè)   H1： A藥的療效-B藥的療效>-Δ,非劣效性檢驗（實例）,Tianji

14、n Medical,University,,,,,,H0: T-C≤-5mmHg H1: T-C>-5mmHgα=0.05 (One side),P<0.05可認為奧美沙坦酯效果不劣于氯沙坦鉀。,等效性檢驗,等效性試驗指主要研究目的是要顯示兩種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小在臨床上并無重要性的試驗，通常通過顯示真正的差異在臨床上可以接受的等效的上下界值之間來證實,Tianjin Medical,University,,,

15、為評價奧美沙坦酯治療輕、中度原發(fā)性高血壓患者的降壓效果，以氯沙坦鉀作為對照藥，進行隨機雙盲雙模擬試驗。結(jié)果見表，是評價奧美沙坦酯非等效于氯沙坦鉀。 臨床上考慮界值Δ為5mmhg。,,,,等效性檢驗,Tianjin Medical,University,,,H0: T-C≤-5mmHg H1: T-C>-5mmHgα=0.025 (One side),,P<0.025,H0: T-C≥5mmHg H1: T-C<5

16、mmHgα=0.025 (One side),P<0.025,可認為奧美沙坦酯效果等效于氯沙坦鉀。,,優(yōu)效性檢驗,優(yōu)效性檢驗 superiority trial:優(yōu)效性試驗指主要研究目的是顯示所研究的藥物的反應(yīng)優(yōu)于對比制劑（陽性或安慰劑對照）的試驗 優(yōu)效性試驗的假設(shè)檢驗是 無效假設(shè)   H0:  A藥的療效-B藥的療效≤Δ 備擇假設(shè)   H1：

17、 A藥的療效-B藥的療效>Δ,Tianjin Medical,University,,,臨床試驗統(tǒng)計分析,可比性分析療效評價安全性評價全分析集：full analysis set FAS符合方案集 per protocol set PPS安全性數(shù)據(jù)集 safety set SS,Tianjin Medical,University,,,,,,,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集,全分析集：full analysis set F

18、AS,意向性分析原則intention-to-treat analysis ITT是基于計劃好的處理組進行分析，及分配到任一處理組的受試者都應(yīng)作為改組成員被隨訪、評估和分析，而不管其是否接受預(yù)先計劃的處理。該數(shù)據(jù)集是從所有參與隨機化分配的受試者中，以最少最合理的方法剔除受試者后得出的?！笔е禂?shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn),Tianjin Medical,University,,,,,,,有效樣本，有效病例，是充分依從于與試驗方案的病例數(shù)據(jù)集。安全性

19、和耐受性評價時，用于匯總的受試者集，包括所有隨機化后接受至少一次治療和一次安全性評價的受試者,Tianjin Medical,University,,,,,,,符合方案集 per protocol set PPS,安全性數(shù)據(jù)集 safety set SS,概念 concept,依從性 compliance：是指病人執(zhí)行醫(yī)囑的客觀應(yīng)答的程度。在新藥臨床試驗中，依從性可定義為受試者按照規(guī)定的藥物劑量和療程服用試驗藥物的程度沾染 conta