納美芬evoii ppt課件

1、強(qiáng)效、長效的選擇性阿片受體拮抗劑全腦保護(hù)劑替代納洛酮,抒納®鹽酸納美芬注射液,國藥準(zhǔn)字H20080652,國家西藥新藥,遼寧海思科制藥 梁華孟,多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產(chǎn)生,原發(fā)性神經(jīng)損傷,多種內(nèi)源性神經(jīng)損害因子的釋放和蓄積,神經(jīng)元能量迅速消耗局部代謝產(chǎn)物堆積微循環(huán)障礙,局部血液粘度升高紅細(xì)胞壓積升高紅細(xì)胞變形能力降低,血管舒縮功能紊亂血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管痙攣血漿外滲,顱內(nèi)壓升高、腦缺血、腦水腫等,瀑布級

2、聯(lián)反應(yīng),繼發(fā)性神經(jīng)損傷,,1. 阿片及其阿片生物堿,第一節(jié) 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片與鴉片戰(zhàn)爭 The Opium Wars(1839-1842),,阿片與鴉片戰(zhàn)爭 The Opium Wars(1839-1842),含阿片生物堿類植物： 罌粟,1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡純品。,阿片受體及阿片肽阿片受體,阿片受體的多型性及功能：m: 與鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、欣快 感、藥物依存有關(guān)k：與鎮(zhèn)痛、

3、縮瞳、鎮(zhèn)靜有關(guān)d：與精神活動有關(guān),研究史：嗎啡1803年被分離1962年鄒岡證明鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周圍灰質(zhì)。1973年 Snyder等提出腦內(nèi)存在阿片受體。1975年 Hughes等成功分離出腦啡肽。1992~1993年 克隆出 μ δ κ 阿片受體。,內(nèi)源性阿片樣物質(zhì),腦菲肽?-內(nèi)菲肽強(qiáng)菲肽,內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)及抗痛機(jī)制,內(nèi)阿片肽能神經(jīng)元→釋放內(nèi)阿片肽→激動阿片受體→通過G蛋白偶聯(lián)機(jī)制→抑制AC→Ca2+內(nèi)流↓、K＋外

4、流↑→前膜遞質(zhì)（P物質(zhì)等）釋放↓→突觸后膜超極化→阻止痛覺沖動的傳導(dǎo)、傳遞→鎮(zhèn)痛,過量內(nèi)阿片肽是多種神經(jīng)損害因子之一,[1]Gentile NT, et al. Ann Emerg Med, 1993, 22:1023.[2]洪濤等, 國外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊, 1992,19(1):35-37.,內(nèi)源性阿片肽(Endogenous Opioid Peptides，EOP)，簡稱內(nèi)阿片肽，它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的一種神經(jīng)多

5、肽，在機(jī)體正常水平下起著神經(jīng)遞質(zhì)或阿片樣作用[1]。80年代以來的實驗研究表明，過量內(nèi)阿片肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關(guān)，是一種神經(jīng)損害因子[2]。以往內(nèi)阿片肽多指β-內(nèi)啡肽(β-EP)，而近年研究表明主要是強(qiáng)啡肽(Dyn)參與損傷后繼發(fā)性神經(jīng)病理的不可逆改變[2]。,內(nèi)源性阿片肽加害了急性腦損傷過程,內(nèi)源性阿片肽在急性腦血管病、顱腦外傷、心肌梗塞、休克等強(qiáng)應(yīng)激狀態(tài)時大量釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、引起欣快感、安慰情緒、下調(diào)心血管和呼吸系統(tǒng)活性等

6、，以減輕應(yīng)激反應(yīng)的烈度，扮演了“綏靖”性的加害角色。,內(nèi)源性阿片肽 受體類型 腦內(nèi)部位 生物反應(yīng)腦啡肽 δ 中腦 認(rèn)知， 心血管中樞功能，

7、 情緒內(nèi)啡肽 μ和β內(nèi)啡肽 腦干 呼吸， 疼痛， 激素分泌

8、強(qiáng)啡肽 κ 大腦 疼痛 激素分泌,,,,,,,強(qiáng)啡肽是參與神經(jīng)損傷的主要內(nèi)阿片肽,[1] Herman BH, et al. J Pharmacol Exp Ther, 1988, 232(27). [2] Faden AI, et a

9、l. Regulatury Peptides. 1985, 11:35-41 [3]朱誠等. 中華創(chuàng)傷雜志. 1992, 8(5):275-277,Herman等[1]鞘內(nèi)注射強(qiáng)啡肽后引起大鼠后肢癱瘓，注射5min內(nèi)產(chǎn)生，15min時出現(xiàn)最大效應(yīng)，24h出現(xiàn)前角神經(jīng)元死亡，并有部分動物死亡。Faden等[2]給狗鞘內(nèi)注射強(qiáng)啡肽可加重脊髓和顱腦損傷后血流灌注不足及增加死亡率。朱誠等[3]發(fā)現(xiàn)強(qiáng)啡肽抗血清能減少貓顱腦損傷早期低血壓及高

10、顱壓的程度、升高灌注壓、減輕腦水腫、減輕顯微及超微結(jié)構(gòu)的損害。,多種強(qiáng)烈應(yīng)激時強(qiáng)啡肽過度釋放,,興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸,大腦皮層、下丘腦、垂體前葉、紋狀體、灰質(zhì)、外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、藍(lán)斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌強(qiáng)啡肽,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),連曉媛等, 國外醫(yī)學(xué)生理病理科學(xué)與臨床分冊, 1998, 18(4),,脊髓損傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比,結(jié)論：脊髓損傷越嚴(yán)重，強(qiáng)啡肽升高越明顯，恢復(fù)至正常的時間越長，預(yù)后也

11、越差。,李明等,上海醫(yī)學(xué),1996,19(12): 683-686,*,,顱腦外傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比,劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,1994,11(2)：71-73,結(jié)論：顱腦損傷越嚴(yán)重，強(qiáng)啡肽升高越明顯，血漿中強(qiáng)啡肽含量變化可在一定程度上反映腦脊液中強(qiáng)啡肽含量的變化。,κ受體是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的主要受體,Krumins SA, Faden AI. Ann Neurol. 1986. 19: 498-501.,結(jié)論：大鼠脊髓損傷后病灶

12、部位僅κ受體上調(diào)，24h達(dá)峰值。,,Fig. Changes in opiate binding in injury site of rat spinal cord[3H]EKC、[3H]DAGO、[3H]DADL分別為κ、μ、δ受體的放射性配體,結(jié)論：,強(qiáng)啡肽-κ受體系統(tǒng)是參與神經(jīng)損傷主要受體系統(tǒng)。在用于神經(jīng)保護(hù)方面，特異性κ受體拮抗劑是阿片受體拮抗劑發(fā)展的必然趨勢。,阿片受體拮抗劑的發(fā)展歷程,阿片受體激動劑，是阿片受體拮抗劑的發(fā)

13、展基礎(chǔ)從阿片中提取出五元環(huán)結(jié)構(gòu)活性成分嗎啡，之后研發(fā)出一系列麻醉鎮(zhèn)痛藥，主要作用于μ受體。,傳統(tǒng)阿片受體拮抗劑(僅作用于μ受體)納洛酮，廣泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。,全新一代特異性κ受體拮抗劑納美芬，由Biotie公司REVEX?在美國上市。,,納美芬以商品名抒納在國內(nèi)上市。,,傳統(tǒng)阿片受體拮抗劑納洛酮用于神經(jīng)保護(hù)一直存在爭議,,,有神經(jīng)保護(hù)作用,無神經(jīng)保護(hù)作用,Faden AI. Opiate antagonists a

14、nd thyrotropin-releasing hormoneⅠ: Potential role in the treatment of shock. JAMA, 1984, 252: 1177-1180.Hosobuchi Y, Baskin DS, Woo SK. Reversal of inducedischemic neurologic deficit in gerbils by the opiate antagonist

15、 naloxone. Science, 1982, 215: 69-71.Holaday JW. Cardiovascular effects of endogenous opiate systems. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1983, 23: 541-594.,Hubbard JL, Sundt TM. Failure of naloxone to affect focal incomplete c

16、erebral ischemia and collateral blood flow in cats. J Neurosurg, 1983, 59: 237-244.Jabaily J, Davis JN. Naloxone administration to patients with acute stroke. Stroke, 1984, 15: 36-39.,納洛酮的缺陷：,1、對κ受體的低選擇性 ——腦干保護(hù)劑由于κ受體主要

17、分布于大腦內(nèi)，所以腦保護(hù)和腦復(fù)蘇的關(guān)鍵是阻斷大腦內(nèi)的κ受體。納洛酮主要是一種μ受體拮抗劑，對μ受體的結(jié)合力強(qiáng)，對κ、δ受體的結(jié)合力很弱，所以用以腦保護(hù)和腦復(fù)蘇時，納洛酮主要治療靶點(diǎn)在腦干而不是全腦。,κ受體是納洛酮的不敏感受體,納洛酮是一種相對非特異性阿片受體拮抗劑(對亞型的選擇性不強(qiáng))，主要作用于?受體，而對κ受體作用較弱[1]。,[1] 洪濤等，國外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊，1992，19(1)：35-37[2] 韓翔等. 神

18、經(jīng)損傷與功能重建. 2006. 1(2): 112-114.,納洛酮作用效果與劑量相關(guān)[2],結(jié)論：納洛酮常規(guī)拮抗受體劑量并無神經(jīng)保護(hù)作用，必須“大劑量、反復(fù)”使用才有療效，但目前臨床多用小劑量納洛酮治療腦損傷。,,2、半衰期極其短暫——反復(fù)給藥存問題鹽酸納洛酮的半衰期只有短暫的1-2小時，拮抗阿片受體的效應(yīng)持續(xù)時間只有45分鐘，因而納洛酮在臨床使用時必須反復(fù)追加給藥，其血藥濃度被反復(fù)沖擊，在波峰時可能翻轉(zhuǎn)阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果，在波

19、谷時卻達(dá)不到治療效應(yīng)。不僅血藥濃度的波動大，而且管理和操作也非常不便。,,,2001年，由王忠誠院士牽頭中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)會和中華神經(jīng)外科雜志組織國內(nèi)18家醫(yī)院實施的511例治療顱腦損傷病人的隨機(jī)雙盲對照臨床研究表明：大劑量納洛酮對急性顱腦損傷具有顯著的治療效果。用藥方案：0.3mg/kg× 3天， 4.8mg/日× 7天 用生理鹽水或平衡液稀釋至5

20、00ml后使用輸液器控制滴速 24小時持續(xù)滴注。,“大劑量、反復(fù)”使用是納洛酮用于神經(jīng)保護(hù)的前提條件,中華神經(jīng)外科雜志, 2001, 17(3): 135-139.,,結(jié) 論,Cinzia S, et al. Stroke. 1990, 1: 943-947.,特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制,繼發(fā)性神經(jīng)損傷,,特異性κ受體拮抗劑,,,,,,,,,⊕,⊕,⊕,⊕,,“占位效應(yīng)”―競爭性阻止并取代過量強(qiáng)啡肽與阿片受體結(jié)合。,分子瀑布級

21、聯(lián)反應(yīng),特異性κ受體拮抗劑-抒納,,強(qiáng)效的κ受體拮抗劑,1,,優(yōu)越的藥代動力學(xué)性質(zhì),2,,良好的安全性,3,與納洛酮結(jié)構(gòu)相似，但2個取代基的不同決定了抒納可特異性作用于κ受體，具有更優(yōu)越的藥代動力學(xué)性質(zhì)。,納洛酮的結(jié)構(gòu)優(yōu)化物,鹽酸納美芬是更加優(yōu)越的阿片受體拮抗劑,納美芬(Nalmefene， NMF)是水溶性納曲酮的衍生物，是繼納洛酮和納曲酮之后合成的又一純阿片受體拮抗劑，其6位亞甲基的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使它表現(xiàn)出生理活性更強(qiáng)，更易穿透生物膜的

22、特性。,與к受體的親合力是納洛酮的28倍,,Mary EM等采用同位素示蹤法測定納洛酮和抒納與標(biāo)記后的阿片受體激動劑競爭性結(jié)合μ、κ和δ受體的半數(shù)抑制濃度(IC50)，并經(jīng)過科學(xué)計算方法得出，抒納與3種阿片受體的親和力最強(qiáng)，其中與μ受體的親和力是納洛酮的4倍，與κ受體的親和力是納洛酮的28倍。,IC50(nM) of opiate antagonists in binding to brain membranes,,與κ受體的親和力,

23、,納洛酮,,,抒納,,,5,10,15,20,25,,,30,,,,,,,0,1,28,Michel ME et al. Meth and Find Clin Pharmacol( (實驗與臨床藥理學(xué)方法與成果), 1985;7(4):175-177,特異性κ受體拮抗劑-抒納,,強(qiáng)效的κ受體拮抗劑,1,,優(yōu)越的藥代動力學(xué)性質(zhì),2,,良好的安全性,3,迅速透過血腦屏障，2min起效,任愛國等,國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊,1996,23(4):243

24、-244,脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，給藥后迅速透過血腦屏障。2min起效，5min內(nèi)達(dá)血藥濃度峰值，可阻斷80%以上的大腦阿片受體。,,J Nucl Med, 1997, 38: 1726-1731,血漿消除半衰期是納洛酮的10倍在大腦阿片受體上的消除半衰期是納洛酮的14倍,半衰期長，作用時間持久,,,減輕病人痛苦,減少治療費(fèi)用,用藥更方便,日給藥次數(shù)少完全避免納洛酮的反復(fù)給藥問題,避免了納洛酮需反復(fù)給藥或用輸

25、液泵連續(xù)輸注的缺點(diǎn)，把藥物通道留出來給其它藥物，便于臨床使用。,納洛酮,抒納,,,,,,,4,8,12,,12次以上,,1-2次,,,,2,0,6,10,,,,日給藥次數(shù),,特異性κ受體拮抗劑-抒納,,強(qiáng)效的κ受體拮抗劑,1,,優(yōu)越的藥代動力學(xué)性質(zhì),2,,良好的安全性,3,與納洛酮一樣安全,【藥理作用】與納洛酮相同，都是純阿片受體拮抗劑，無阿片激動活性，不產(chǎn)生耐受性、依賴性。在無阿片激動劑存在時給予納美芬未見藥理學(xué)作用?！静涣挤磻?yīng)

26、】給予健康志愿者推薦劑量的15倍以上，也只產(chǎn)生頭沉、視力模糊、講話費(fèi)力等輕度不良反應(yīng)。臨床試用1750例病人未發(fā)現(xiàn)1例導(dǎo)致疾病或死亡?！舅幬镞^量】對健康志愿者靜注24mg納美芬不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。,摘自抒納原版說明書,特殊人群用藥安全,【兒童用藥】可用于新生兒的復(fù)蘇【老年用藥】可安全用于老年患者。靜注1mg抒納后，年輕組(19-32歲)和老年組(62-80歲)在血漿清除率或半衰期上無顯著性差異。,抒納在神經(jīng)損傷治療藥

27、物中的位置,——神經(jīng)損傷急性期的最佳選擇,抒納是神經(jīng)損傷急性期的最佳選擇,針對藥物不同作用機(jī)制的分期療法,?,,抒納--起效最快的神經(jīng)保護(hù)藥物,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,抒納,達(dá)血藥濃度峰值的時間 (h),,5min,40min,,4-6 h,,依達(dá)拉奉,神經(jīng)節(jié)苷脂,,,,6,,摘自各藥物原版說明書,抒納--安全的神經(jīng)保護(hù)藥物,摘自各藥物原版說明書,依達(dá)拉奉在日本接受多次安全警告,依達(dá)拉奉,從2001年6月該藥首次在日本上市

28、，因?qū)е录毙阅I功能衰竭，包括死亡12例，曾于2002年10月由“醫(yī)生信函”提出警告，后來日本厚生省在藥物不良反應(yīng)公告(ADR, No198)上再次發(fā)布信息，要求對其他潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)增加新的安全警告，包括粒細(xì)胞減少癥、急性肺部疾病、橫紋肌溶解以及肝炎。該警告強(qiáng)調(diào)了用藥監(jiān)測的必要性，特別是要對老年患者進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)護(hù)。 (Scrip,2004,2921:24),,起效最快的神經(jīng)保護(hù)藥物,良好的安全性,完全符合急性期治療要求

29、,1,,,,,,2,3,抒納——— 神經(jīng)損傷急性期的最佳選擇??！,總結(jié),美國醫(yī)院藥師協(xié)會（ASHP）推薦的納洛酮的替代品——納美芬的優(yōu)勢,人腦的進(jìn)化和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)表明，大腦而不是腦干才是最易受到損傷的部分。納美芬的腦保護(hù)是全腦保護(hù)。1、對κ受體的選擇性——全腦保護(hù)劑 盡管主要的拮抗部位仍然是μ受體，但和納洛酮比較，納美芬對κ受體有更高的選擇性，其阻斷κ受體的能力是納洛酮的28倍，因而具有包括腦干和大腦、中腦在內(nèi)的全腦保護(hù)。納美芬

30、靜注2min即可產(chǎn)生受體拮抗作用，5min之內(nèi)可阻斷80%的大腦阿片受體，。,,2、作用更持久：納美芬完全避免了納洛酮的重復(fù)給藥問題。,抒納®鹽酸納美芬注射液的臨床適用范疇：完全覆蓋鹽酸納洛酮,逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的呼吸抑制 麻醉催醒、 解除呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀， 昏迷者迅速復(fù)蘇 嗎啡類藥物急性中毒的治療 顱腦損傷及腦卒中時的腦保護(hù)和腦復(fù)蘇 抗

31、休克 治療脊髓損傷 治療急性酒精中毒,,【貯藏】密閉，在涼暗處保存。【包裝】低硼硅玻璃安瓿，1支/盒?！居行凇?2個月 【規(guī)格】1ml∶0.1mg,,納美芬對缺血性急性腦血管病的療效,用法與用量,用法: 一般為靜注，也可肌注或皮下注射。用量: 成人每日0.4mg-0.8mg，1-2次給予。 本品給藥應(yīng)在急性損傷早期開始，連用2周。

32、 本品直接注射或用適量氯化鈉注射液稀釋后使用均可。,鞘內(nèi)注射強(qiáng)啡肽使大鼠短時間雙下肢出現(xiàn)運(yùn)動功能障礙，脊髓前角神經(jīng)元數(shù)目減少，在14d左右下肢肌力開始恢復(fù)，原因可能是由于脊髓損傷后引起的創(chuàng)傷性水腫、出血及其他繼發(fā)性反應(yīng)在2周時已度過高峰期，進(jìn)入修復(fù)期。 李明等, 脊柱外科雜志，2006, 4(1): 29-32,大鼠脊髓損傷部位強(qiáng)啡肽含量在24h