復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的選擇

1、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的選擇,乳腺癌的發(fā)病情況,婦女最常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球每年新診斷乳腺癌? 120 萬(wàn)，死亡約50萬(wàn)。北美、北歐為高發(fā)區(qū)，女性癌癥死亡 的第二位，為亞洲地區(qū)的4倍。 我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率明顯增高，尤其是北京、上海、 天津等大城市。上海90年代發(fā)病率為38/10萬(wàn)，為女性惡 性腫瘤的第1位。,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的現(xiàn)狀,大部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌是早期乳腺癌治療后復(fù)發(fā)的病例<10%初診時(shí)即為轉(zhuǎn)移性乳

2、腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是骨、肝、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)50-75%患者僅有單一臟器受累全乳切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)通常發(fā)生于胸壁及表面的皮膚這些患者中25%-30%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo),控制腫瘤相關(guān)癥狀提高生活質(zhì)量，改善無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)總生存,晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療選擇,細(xì)胞毒藥物蒽環(huán)類紫杉類卡培他濱長(zhǎng)春瑞濱吉西他濱 激素類藥物三苯氧胺芳香化酶抑制劑FulvestrantLHRH 拮抗劑,靶向治療

3、 EGFR抑制:Trastuzumab,Pertuzumab? T-DM1? 信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑:Lapatinib Gefetinib? Erlotinib? 血管生成抑制劑:Bevacizumab雙磷酸鹽類支持與姑息治療,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療指南(NCCN2011-2),,靶向治療,,靶向治療,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療策略,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,

4、細(xì)胞毒藥物化療內(nèi)分泌治療生物靶向治療局部治療姑息治療,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療適應(yīng)癥,DFS較短存在廣泛轉(zhuǎn)移, 特別是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（肝, 肺）疾病迅速進(jìn)展內(nèi)分泌治療無(wú)效,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療,RR（CR) 1960’s 非蒽環(huán)類藥單藥化療 20～40％（0） 1970’s 非蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療 50%（10％） 70’末 蒽環(huán)類藥單藥化療

5、 30～50％ (10％） 1980’s 含蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療 50～70％（10～15％） 1990’s 紫杉類及其聯(lián)合方案， 60％～80％ （15％） 化療＋靶向治療,,,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌首選化療藥物,蒽環(huán)類多柔比星表柔比星脂質(zhì)體多柔比星紫杉類紫杉醇多西他賽白蛋白結(jié)合的紫杉醇健擇®卡培他濱長(zhǎng)春瑞濱,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

6、首選化療方案,CMF ( CTX+MTX+5FU )CAF/FAC ( CTX+ADM+5FU )CEF/FEC ( CTX/EPI+5FU )AC ( ADM+CTX )EC ( EPI+CTX )AT (ADM+DTX，ADM+PTX)GT ( GEM+PTX)XT ( Xel+DTX ),A vs T vs AT,TTF,OS,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療蒽環(huán)類和紫杉類,目前最有效的乳腺癌化療方案之一適用于未用過(guò)蒽環(huán)

7、類和紫杉類的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，如CMF輔助治療失敗乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用機(jī)會(huì)不多蒽環(huán)類成為輔助治療基本藥物后，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療？,XD vs D: Survival,O’Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol, 2002; 20: 2812-2823.,TTP

8、 OS,XT (n=255) 42% T (n=256)30%,ORR,,p=0.006,0 6 12 18 24 30 36 42 48,1.00.80.60.40.20.0,Overall Survival Time (

9、months),G,GEM; T,PTX; lbain et al. J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.,與

10、紫杉醇相比，健擇®聯(lián)合紫杉醇可顯著延長(zhǎng)OS,182,195,18.6 (16.6 , 20.7),15.8 (14.4 , 17.4),N Events Median (95% CI),266263,HR = 0.82 (95% CI: 0.67 , 1.00),Log rank p=0.0489,Probability,,,HR = 0.70 (95% CI: 0.59 , 0.85),Logrank p=0.0

11、002,Events,227,237,Median (95% CI),6.1 (5.3 , 6.7),4.0 (3.5, 4.4),,0 6 12 18 24 30 36 42 48,1.00.80.60.40.20.0,Months,,Probability,,Alba

12、in et al. J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.,與紫杉醇相比，健擇®聯(lián)合紫杉醇可顯著延長(zhǎng)TTP,與紫杉醇相比，健擇®聯(lián)合紫杉醇可顯著提高ORR,Albain et al. J Clin Oncol 2008;26(24):X-X..,,,,健擇®聯(lián)合多西紫杉醇 vs. 卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇: PFS相近,Progression Free Survival (months

13、),N EventsMedian (95% CI)531518.05 (6.60, 8.71)1521427.98 (6.93, 8.77)Log rank p=0.121HR = 1.20 (95% CI: 0.96,1.50),GD CD,,,0 10 20 3

14、0 40 50,Probability,1.00.80.60.40.20.0,,D,DTX; G,GEM; C,Cape Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Anto

15、nio, Texas.,20,*Investigator assessed,健擇®聯(lián)合多西紫杉醇 vs. 卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇: ORR, TTF, OS,,Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.,,,,健擇®聯(lián)合多西紫杉醇→卡培他濱 vs

16、.卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇→健擇®,GD→C較CD →G方案二線治療階段及總的TTP更長(zhǎng),注：健擇®在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,Marty et al. 2005,紫杉醇 + 健擇,紫杉醇 + 赫賽汀,多西紫杉醇+ 健擇,紫杉類各種治療方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的RR,,,,,,,,多西紫杉醇+ 赫賽汀,單藥多西紫杉醇,多西紫杉醇＋希羅達(dá),Slamon et al. 2001,Melemed et

17、 al. 2007,E2100 2007,紫杉醇 + 貝伐,O’Shaughnessy et al. 2002,Chan et al. 2005,Chan et al. 2005,*,*,*,*,*,*,*,*,*僅包括有可測(cè)量病灶的患者,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92; O’Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23

18、; Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:5542–51; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:4265–74; Chan S, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 suppl.):24s (Abstract 581); Melemed AS, et al. Presented at ASCO Breast Cancer 2

19、007; Avastin Summary of Product Characteristics,客觀緩解率 (%),單藥紫杉醇,010203040506070,,,,各種方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFS,DocetaxelChan 1999,DoxorubicinChan 1999,PaclitaxelSeidman 2004,VinorelbineMuhoz 2006,Doxorubicin + paclitaxel

20、Jassem 2001,Capecitabine + docetaxelO’Shaughnessy 2002,Gemcitabine + paclitaxelAlbain 2004,Fluorouracil + epirubicinZielinski 2005,Gemcitabine + vinorelbineMuñoz 2006,Epirubicin + taxanePacilio 2006,Avastin +

21、paclitaxelE2100 2005,PaclitaxelE2100 2005,02468101214,Months,Monotherapy,Combinationchemotherapy,chemotherapy +targeted therapy,Median PFS/TTP,9 months,EMEA Avastin European Public Assessment Report, 2007,Pati

22、ents with heavily pretreated locally recurrent or metastatic breast cancer(N = 762),Eribulin Mesylate1.4 mg/m2 2-5 min IV on Days 1, 8 q3w(n = 508),Treatment of Physician’s Choice (TPC)Any monotherapy approved for

23、 cancer treatment(chemotherapeutic, hormonal, or biological),*or supportive care only?(n = 254),,Randomized 2:1; stratified by geographic region, previous capecitabine treatment, HER2/neu status,Twelves C, et al. ASC

24、O 2010. Abstract CRA1004.,EMBRACE: Randomized, Open-Label Phase III Trial (Primary Endpoint OS),*FDA approved for the treatment of cancer. ?Palliative treatment or radiotherapy according to local practice.,96% of patient

25、s in TPC arm received chemotherapy,Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.,EMBRACE: Overall and Progression-Free Survival (ITT),晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌選用一線化療方案,輔助治療僅用內(nèi)分泌治療而未用化療的患者可以選擇CMF,CAF,AC方案。輔助治療未用過(guò)蒽環(huán)類和/或紫杉類化療的患者或雖用過(guò)但臨床判定未

26、耐藥或治療失敗者,首選AT方案。蒽環(huán)類輔助治療失敗者，首選健擇®聯(lián)合紫杉醇方案和卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案。紫杉類輔助治療失敗的患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以考慮的藥物有Cape、NVB、健擇®和鉑類，采取單藥或聯(lián)合化療。單藥序貫化療？聯(lián)合化療？,單藥序貫化療或聯(lián)合化療,聯(lián)合化療客觀緩解率較高，至疾病進(jìn)展時(shí)間較長(zhǎng)，但是毒性較大，目前沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)證實(shí)生存獲益。一般狀況好，疾病進(jìn)展較快或有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，可能

27、從更強(qiáng)的聯(lián)合化療中受益。一般狀況較差，無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移的患者，可能更從單藥序貫治療中獲益。,晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,細(xì)胞毒藥物化療內(nèi)分泌治療生物靶向治療局部治療姑息治療,內(nèi)分泌治療,,,,,,,,內(nèi)分泌治療藥物,部分抗雌激素藥物-選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬芳香化酶抑制劑非甾體類：阿那曲唑 ，來(lái)曲唑 甾體類：依西美坦雌激素受體抑制劑氟維司群LHRH類似物戈舍瑞林孕激素甲地孕酮,哈里森腫瘤學(xué)手冊(cè). 人民軍醫(yī)出版社

28、2010年9月第一版.,Anti-Aromatase Agents vs Tamoxifen in 1st Line Therapy of Advanced Breast Cancer : Summary,Exemestane 25 mg vs TAM,Anastrozole 1 mg vs TAM,Letrozole 2.5 mg vs TAM,No. of patientsCR

29、 + PR, %,61 vs 59 44 vs 14,325 vs 32621.1 vs 17,453 vs 45430 vs 20 *,Clin. Benefit, % 55 vs 39* 59.1 vs 45.6* 49 vs 38*Median TTP, mo 8.9 vs 5.2 8.5 vs 7.0 9.4 vs 6.0*,OS: not

30、 significant, *P<0.05 Reported at SABCS 2001,,,,Indirect Comparison: AIs vs Tamoxifen as First-line Treatment of ABC,1. Mouridsen et al. J Clin Oncology 2003; 21: 2101–92

31、. Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247–583. Paridaens et al. Proc ASCO 2004; 23: 6 (Abstract 575),32,戈舍瑞林3.6mg用于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌： Ⅲ 期臨床試驗(yàn),參考文獻(xiàn),客觀緩解率 (%),中位生存期,Taylor CW, et al 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術(shù)戈舍瑞林3.6mg卵巢切除術(shù)J Clin

32、Oncol (n=29*)(n=30*)(n=69)(n=67)1998; 16: 994–9. 312737 月33 月 Boccardo F, et al 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術(shù) 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除術(shù)Ann Oncol 或 卵巢照射 或 卵巢照射 1994; 5: 337–42. (n=22*) (n=15*)(n=24)(n=18)27 (+19

33、)47 (+25)36 月38 月Jonat W, et al 戈舍瑞林3.6mg戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg +Eur J Cancer Part A + 三苯氧胺 三苯氧胺1995; 31A: 137–42. (n=159) (n=159) (n=159) (n=159) 3138 29 月 32 月,,,,* 可評(píng)價(jià)病例,,,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)

34、移性乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物選擇,不重復(fù)使用輔助治療或一線治療用過(guò)的藥物既往未用過(guò)抗雌激素治療者，仍可使用TAMTAM輔助治療失敗者，首選AI(絕經(jīng)前者卵巢去勢(shì)± AI)AI失敗者可選孕激素（如甲地孕酮）或氟維司群,晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,細(xì)胞毒藥物化療內(nèi)分泌治療生物靶向治療局部治療姑息治療,,Study Regimen No. RR MTTP

35、 MST (%) P (M) P (M) P Slamon AC or P+T vs. 469 50 vs. <0.0

36、001 7.4 vs. <0.0001 25.1 vs. 0.046 (first-line) AC or P alone 32 4.0 20.3 Marty

37、D+T vs . 186 61 vs. 0.002 11.7 vs. 0.0001 31.2 vs. 0.033 (first-line) D alone 34 6.1

38、 22.7 Cobleigh T 222 15 9.1(MRT) 13 (pretreated) Vagel T

39、 114 26;FISH+ 35 3.8 24.4 (first-line),,,ASCO 2006 June 2-6,,,,HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,,Trastuzumab一線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌,Carbo, carboplatin,Months,H + P,P only,H + D

40、,D only,HPCarbo,PCarbo,H0648g(IHC3 + population),M77001,US Oncology(IHC3 + population),,,,Marty et al 2005; Robert et al 2006; Smith et al 2001,Trastuzumab治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌方案,,Trastuzumab,,,,,,聯(lián)合紫杉醇（每周）,Trastuzumab一線

41、單藥,聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓,ORR:75%,ORR:35%,ORR:83%,聯(lián)合卡培他濱,,ORR:53-62%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Brufsky et al 2005,Trastuzumab : equally effective in hormone receptor-negative and -positive disease,Herceptin / chemothera

42、py,Chemotherapy,1st-lineHerceptin,2nd- / 3rd-lineHerceptin,Slamon et al,Vogel et al,Cobleigh et al,Overall response rate (%),,Evidence of benefit from Trastuzumab in multiple lines,Bartsch et al 2006,Overall response r

43、ate (%),HER2-positive disease is not refractoryto multiple lines of Herceptin,Trastuzumab + anastrozole (TAnDEM試驗(yàn))： PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A + H,,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,,,Probability,1.0,0.8,0.6

44、,0.4,0.2,,,,,,,,,0,,5,,10,,15,,20,,25,,30,,35,,40,,45,,50,,55,,60,Months,,,,0.0,No. at risk,PFS, time from randomisation to date of progressive disease or deathAn, anastrozole; CI, confidence interval; HR, hazard ratio,

45、Kaufman et al 2006,Trastuzumab + anastrozole (TAnDEM試驗(yàn))：ORR,Patients(%),p=0.018,PR, partial response; SD, stable disease (>6 months); PD, progressive disease,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,PR,SD,PD,6.8%,20.3%,38

46、.4%,37.8%,40.5%,49.3%,,,,Kaufman et al 2006,Trastuzumab +Chemotherapy,Current therapeutic cascade in HER2+ MBC,HER2+ /ER + MBC,,Good performance statusVisceral diseaseRapidly progressing,,,,,Poor performance statusN

47、on visceral diseaseSlow progression,Trastuzumabmonotherapy,Trastuzumab +Aromatase Inhibitor,Prior A.I.?,YES,NO,,,Lapatinib+卡培他濱治療難治轉(zhuǎn)移性乳腺癌(EGF100151研究),蒽環(huán)、紫彬、 Trastuzumab治療失敗患者,ORR(95%CI)

48、 28.8% (21.9-36.4) 16.1% (10.8-22.8) p值(Fisher,s exact, 2-sided) 0.017,,,,,,,貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析,AVADO多西紫杉醇,E2100紫杉醇,RIBBON-1,2卡培他濱，紫杉類或蒽環(huán)類,隨機(jī)入組,僅化

49、療,化療+貝伐單抗,直至進(jìn)展,選擇性二線治療：化療+貝伐單抗（AVADO 和RIBBON-1）,初治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,Joyce O'Shaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005,O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005.,貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析,*Assessed in patients wit

50、h measurable disease at baseline: n = 1105 for chemotherapy plus bevacizumab; n = 788 for chemotherapy alone.,正在進(jìn)行HER陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌靶向治療治療的臨床研究,項(xiàng)目 研究期別 病例數(shù) 方案 主要終點(diǎn) 研究方法CLEOPATRA III

51、800 (1線) D+T+P OS 隨機(jī)雙盲 vs D+TPHEREXA II 450 (2線) T+C+P PFS 隨機(jī)

52、 vs T+CEMILIA III 580 (2線) T-DM1 PFS 隨機(jī) vs

53、 C+L SafetyTDM4450g II 120 (1線) T-DM1 PFS 隨機(jī) vs D+T SafetyTDM4788g

54、 III 1092(1線) T-DM1+P PFS 隨機(jī)雙盲 vs T-DM1 Safety,D, docetaxel; T, trastuzumab; C, capecitabine; P, pertuzumab;

55、 L, lapatinib;,,,,,,,晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,細(xì)胞毒藥物化療內(nèi)分泌治療生物靶向治療局部治療 ( 放療、外科手術(shù) )姑息治療 ( 注意長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療副作用，雙膦酸鹽類藥物應(yīng)用，解決焦慮、憂郁、失眠等癥狀),晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位生存超過(guò)3年,,,,,,,,總 結(jié),復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌不能根治，但根據(jù)病人的臨床病理特征，分子生物學(xué)特點(diǎn)及病程發(fā)展綜合考慮選擇化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及局部處理和姑息治療能減輕癥狀，提高生

56、活質(zhì)量，明顯延長(zhǎng)生存(>3年)。首選化療：病變發(fā)展迅速、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、皮膚受侵伴淋巴管轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、初治后無(wú)病生存期較短(＜2 年)、既往內(nèi)分泌治療無(wú)效者。蒽環(huán)類輔助治療失敗的患者，可以選擇的方案有：健擇®聯(lián)合紫杉醇方案和卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案。紫杉類治療失敗的患者，可考慮的藥物有：健擇®、卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱和鉑類序貫或聯(lián)合化療。首選內(nèi)分泌治療：激素受體陽(yáng)性、病變進(jìn)展較慢、骨和軟組織轉(zhuǎn)移、無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)