臨床試驗ppt課件

1、流行病學實驗,流行病學實驗,一、定義： 研究者將研究對象隨機分為實驗組和對照組，分別給予不同干預措施，隨訪觀察一段時間并比較兩組人群的結局，判斷干預措施的效果。,,二、基本特點和用途： 特點： 前瞻 前瞻性研究 干預 施加一種或多種人為干預處理 隨機 研究對象隨機分配到比較組 對照 有平行的、可比的實驗組和對照組,,用途 1.干預措施的效果評價 2.評價某種新的治療藥物，療效或制劑的效果

2、 3.探討疾病的病因 4.醫(yī)療保健措施的評價,三、基本原則 流行病學實驗應遵循： 隨機化、 對照、盲法、重復、倫理學,臨床試驗的三個基本條件,研究對象：統(tǒng)一、明確的入選條件和排除標準干預試驗必須證實確屬對人體無害研究對象需癥狀、體征明顯，配合，依從性好特殊人群（老弱幼孕）應排除研究因素：即干預措施如：藥物、療法、手段等效果判斷：即判斷指標,四、分類 1.現(xiàn)場實驗：研究對象為健康個體；

3、 評價生物制品的效果 2.社區(qū)干預實驗：研究對象為健康人群； 評價干預措施的效果 3.臨床試驗：研究對象是病人個體； 評價新藥或療法的效果 4.類實驗：不完全滿足基本特征 無對照組或非隨機分組,臨 床 試 驗

4、Clinical Trial,歷史的教訓,例一：30-40年代肺結核的治療金的化合物—被認為是特效藥魚肝油鈣異地（高原或海濱）療養(yǎng)肺切除……,40-50年代 隨機對照臨床試驗，否定了上述療法證明鏈霉素、對氨柳酸和異煙肼有效，并證實聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好,一、臨床試驗的概念,實驗流行病學的一種研究類型，它是將研究對象（病人）隨機地分為兩組，其中一組作為實驗組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組給予傳統(tǒng)的治療方法

5、或給予安慰劑作為對照組，然后隨訪觀察一定時間，用盲法比較兩組的治療效果。隨機化對照臨床試驗（randomized control trail,RCT)臨床療效判斷,臨床實驗的基本原理,,實驗人群,,,,隨機分組,,,實驗組,對照組,,,處理因素,安慰劑或,傳統(tǒng)藥物,結果1,結果2,,比較,,,結論,安慰劑是外形、顏色、大小、味道與受試藥物完全一樣， 但對實驗結果無任何影響的一種物質，如可用糖片或生理鹽水作為安慰劑。,二、臨床試驗的

6、設計,臨床試驗設計書的提綱研究的理論基礎和背景研究的目的研究設計的概括性敘述（盲法，隨機分配計劃，治療的方式和時間，患者人數(shù)等）包括和排除研究對象的標準治療步驟的提綱所有臨床、實驗室等各種方法的敘述確保資料完整性的方法判定療效標準的制定觀察和記錄副作用的規(guī)定處理有問題的病例的步驟獲取受試者同意參與試驗的方法結果的分析計劃附錄：表格,疾病的規(guī)定診斷標準病情輕重病型合并癥體質入院早晚,人口學特征性別

7、年齡職業(yè)文化程度,應制訂嚴格的選入和排除的標準,（一）研究對象的選擇,排除對象： a.估計處理有害于某種特殊的病人。 b.病情復雜、嚴重、需搶救的病人。,病例入選標準（例）,① 年齡18～65歲；② 確診為類風濕性關節(jié)炎；③ 入選前1周未用影響本試驗觀察的藥物 如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍龋虎?無嚴重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾?。虎?病人簽署知情同意書；,排除標準

8、（例）,① 患有器質性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等；② 患有嚴重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者； ③ 患有精神疾病，包括嚴重的癔癥；不具備自主能力者④ 對本品過敏或不耐受者⑤ 妊娠或哺乳期婦女，或準備妊娠婦女；⑥最近3個月參加過其他臨床試驗⑦任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗結果或增加患者風險；⑧研究者判斷依從性不好，不能嚴格執(zhí)行方案,退出試驗的標準（例）,①服藥過程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察

9、；② 患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過3天；③ 試驗期間合并使用非甾體抗炎藥、甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍瓤赡苡绊懕驹囼炗^察的藥物；④嚴重不良事件或意外妊娠 ⑤依從性差⑥失訪 ⑦研究對象要求退出,（二）估計樣本含量 1.影響樣本量大小的主要因素 （1）干預因素實施前、后研究人群中研究事件（疾?。?的發(fā)生率的差別或研究組與對照組率的差別 （2）第Ⅰ型（α）錯誤出現(xiàn)的概率 （3）第Ⅱ型（β）錯誤出

10、現(xiàn)的概率 （4）單側檢驗或雙側檢驗 （5）研究對象分組數(shù)量,非連續(xù)變量樣本量計算： 指計數(shù)資料，如發(fā)病率、感染率、死亡率、治愈率等。,p1：對照組發(fā)生率p2：試驗組發(fā)生率p ：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應的標準正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應的標準正態(tài)差N：為計算所得一個組的樣本大小,,連續(xù)變量樣本量計算： 連續(xù)變量是指身高、體重、血壓、血脂和膽固醇等計 量資料。如按樣本均數(shù)比較，當兩組樣本量相等時，

11、 可按下列公式計算樣本大小：,σ：為估計的標準差d：為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式 以上公式適用于N≥30時,(三)設立對照組 1.為什么必須設立對照組（1）通過對照組可取得研究指標的數(shù)據(jù)差異（2）通過對照組可清除被試因素以外的其它因素對 結果的影響,在設立對照組時，要求除了實驗組接受的干預措施外，兩組在其他方面必須是相似的。,2.常見影響干預實驗效應的因素（1）

12、不能預知的因素（unpredictable outcome）： A：個體生物學差異及不同病情病型的影響 B：疾病自然史不清（2）霍桑效應（Hawthorne effect）：因成為研究中特 別感興趣或受注意的目標而改變行為 (3）自限性疾?。毫鞲校?）安慰劑效應（placebo effect）因依賴藥物而產(chǎn)生

13、 的正向心理效應（5）潛在未知因素的影響,3.常用的對照形式 1）隨機同期對照 ①標準療法對照 ②安慰劑對照: 能可靠地證明藥物的療效，檢測“絕對”有效性和安全性，使對照試驗具有較高的效率，將受試者和研究者對期望值的影響降到最低。 2）自身對照 3）歷史對照 4）交叉對照 5）序貫試驗,,,對照組,實驗組,,處理因素,,安慰劑或,傳統(tǒng)藥物,結果3,結果4,,,,實驗組,對

14、照組,人群,,,,,,結果2,結果1,安慰劑或,傳統(tǒng)藥物,處理因素,比較,,,,結論,,,,,比較,,,結論,,隨機,分組,實驗,交叉對照試驗,優(yōu)點：效率高缺點：反復發(fā)作慢性?。恢芷陂L；復雜,序貫設計(sequential design),前述各種設計方法屬固定樣本的試驗 序貫設計試驗是對研究對象逐一試驗逐一分析，一旦得出接受或拒絕H0的結論，立即停止試驗，屬非固定樣本的試驗。,優(yōu)點：①適合于臨床應用；②節(jié)省研究對象人

15、數(shù)；③計算方便。缺點：①只適用于單指標試驗；②不適用于大樣本試驗和 慢性病療效觀察。,(四)隨機化分組 1.目的：平衡實驗組、對照組已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免造成偏倚 2.常用分組方法,（1）簡單隨機化 其方法：有擲硬幣、抽簽、 使用隨機數(shù)字表和袖珍計算器產(chǎn)生隨機數(shù)字法等。最好采用隨機數(shù)字表。 兩組人數(shù)不平衡是簡單隨機分組的最大弊病。,,（2）分層隨機化 可使治療組和對照組在

16、某病情特點上具有可比性。 方法是根據(jù)病情特點將病人分為若干實驗層，然后在層內(nèi)隨機分配病人到治療組或對照組。,（五）處理因素的安排詳細可行：外觀、形狀、療程、劑量、服用方法試驗應能回答當初提出的問題，應能鑒別出處理因素（受試藥物）的凈效應如果問題是：某種中藥能否治療維生素A缺乏癥 試驗組：中藥+豬肝 設立空白對照 不能回答所提出的問題 應設計為： 試

17、驗組——中藥 對照組——空白或安慰劑,如果問題是：‘中藥+豬肝’是否比單用豬肝更好？ 試驗組：中藥+豬肝 對照組：豬肝 如果要同時回答上述兩個問題 試驗組1：中藥 試驗組2：豬肝 試驗組3：中藥+豬肝 對照組：空白或安慰劑,處理因素還可以考慮設計幾個劑量梯度，以確定不同劑量間的療效有無差異，找出最佳劑量。

18、 - 低劑量組 - 中等劑量組 - 高劑量組,（六）效應指標的選擇,選擇敏感的效應指標選擇客觀的效應指標,儀器檢查 實驗室檢查 體癥或癥狀 主觀感受：量化,（七）療效判斷標準的確定,痊愈：治療后癥狀、體征、實驗室及病 原學檢查轉為正常顯效：病情明顯好轉，上述指標1項未轉正常進步：病情有好轉，但不明顯，上述指標2項未 轉正常無效：治療后72小

19、時病情無好轉或有惡化,（八）盲法（Blindness）的應用人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見，尤其是習慣于歸納推理和憑經(jīng)驗辦事的醫(yī)生在臨床試驗的各個環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀偏倚可以來自受試者、試驗的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者,1. 開放試驗，Open trials 不采用盲法的試驗。優(yōu)點： 容易實施 容易發(fā)現(xiàn)試驗過程中產(chǎn)生的問題而采取措施缺點： 產(chǎn)生主觀偏倚,2. 單

20、盲法，Single blindness 受試者不知道但執(zhí)行試驗的人員知道研究對象被分配哪一個組中。優(yōu)點： 容易實施 消除了受試者帶來的偏倚 能夠更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，保障病人安全缺點： 避免不了試驗者方面帶來的偏倚,3. 雙盲法，Double blindness研究對象和執(zhí)行試驗的研究者都不知道試驗的分組情況設立第三者負責設計、安排和控

21、制整個試驗優(yōu)點 既消除了受試對象的偏倚，又消除了試驗者的偏倚，缺點 方法復雜，較難實行,4. 三盲法，Triple blindness不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負責資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚優(yōu)缺點基本上同雙盲法,盲的形式,“╳” 表示不知道誰被分配到了試驗組或對照組“√” 表示知道誰被分配到了試驗組或對照組,（九）試驗結果的分析,1. 分類變量的分析

22、有效率治愈率N年生存率病死率復發(fā)率,2. 數(shù)值變量的分析 均數(shù)、標準差,三、臨床依從性,,定義：臨床依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)療措施的程度， 即患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度。產(chǎn)生不依從性的原因1.病人病情惡化需進一步治療。2.遷居3.某種原因未能取藥。4.發(fā)生藥物不良反應。5.短期治療，無明顯改善，對治療失去信心。6.不愿意作“受試者”。7.對醫(yī)生不信任。,臨床依從性的監(jiān)測1.直接法

23、 測定血、尿中原藥物和代謝產(chǎn)物； 原藥中加監(jiān)測指示劑：Vb2 2.間接法（1）直接詢問病人（2）藥片計數(shù)（3）防治效果,提高依從性的措施1.對病人作詳細的解釋。2.提高病人的信任程度。3.社會和家庭的督促和支持。,四、藥物不良反應,（adverse drug reaction, ADR）,定義：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。包括副作用、毒性作用、后遺效應、過敏反應、繼

24、發(fā)反應、特異性遺傳素質等。 （ADR監(jiān)測管理試行辦法 ，1999） 不包括 誤用 濫用 服藥自殺,藥品不良反應(ADR)的影響WHO：由于ADR而住院5%；住院患者 中ADR發(fā)生率10-20%，不發(fā)達國家高于發(fā)達國家。美國：1998年因ADR致死率仍占住院病人死因的第4-6位。英國：有5000萬人口，每年用于救治ADR受害者的費

25、用可達26億英磅，約合$39億。我國 5000-8000萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關，抗生素是致耳聾的主要藥物。,五、臨床試驗的優(yōu)缺點,優(yōu)點： 1. 隨機化分組，提高了可比性，減少了偏倚。 2.前瞻性研究，實驗組和對照組同步進行，能做出肯定性結論。,,缺點 1. 實驗設計和實施條件要求高、難度較大。 2. 研究人群數(shù)量大、隨訪時間長，依從性不易做得 好，影響實驗效應的

26、評價。 3. 有時可涉及醫(yī)德問題。,各期臨床試驗的基本要求,我國現(xiàn)階段新藥臨床試驗中存在的問題,1，未獲得藥政管理部門批準即開始試驗；    2，申辦者和/或研究者對《藥品臨床試驗管理規(guī)范》的內(nèi)容和精神欠了解；    3，試驗未經(jīng)倫理委員會批準或根本沒有倫理委員會；    4，沒有得到受試者的知情同意書，或沒有事先向受試者告知試驗的內(nèi)

27、容，或告知不夠充分；    5，缺乏熟悉臨床試驗的統(tǒng)計專業(yè)人員自始至終的參與；    6，沒有試驗例數(shù)的計算依據(jù)；    7，病案記錄表格設計不良；,8，出現(xiàn)失訪和中途退出者時隨意增補病例；9，原始文件、單據(jù)、數(shù)據(jù)、紀錄不全面、不規(guī)范、欠準確、部分丟失或不真實； 10.缺乏嚴格的質量控制機制，沒有監(jiān)查員或形同虛設； 11.沒有或