阿折地平貝琪x長(zhǎng)效ccb治療高血壓的地位與新藥阿折地平片進(jìn)展

1、長(zhǎng)效CCB治療高血壓的地位與新藥阿折地平片進(jìn)展,王斌 13776655329wangbindicky@163.com,2,高血壓認(rèn)識(shí)的進(jìn)展,1931年--“高血壓可能是一種不該予以干預(yù)的重要的代償機(jī)制，即使我們有把握可以控制它?！?Paul Dudley White, MD,1946年--“過(guò)分努力地去降低血壓可能并沒(méi)有好處

2、 R W Scott, MD. 1946,遺憾的是,高血壓并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的人體代償?shù)倪^(guò)程，而成為一種不斷進(jìn)展的疾病。高血壓的發(fā)展已威脅到人類(lèi)的安全。幾十年的流行病的數(shù)據(jù)使人們加深了對(duì)高血壓危害的認(rèn)識(shí),冠心病風(fēng)險(xiǎn)（14年隨訪(fǎng)）,,發(fā)病率

3、,,,,,,,,,,,100,200,N,B,H,N,B,H,50歲以下人群,69,117,143,71,111,128,Kannel WB et al. Dis Chest.1969;56:43-52,30 到 62 歲，按入選時(shí)血壓值分組,50歲以上人群,,,,血壓每增加20/10 mmHg 心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加一倍,Lewington S et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913.,心血管

4、死亡風(fēng)險(xiǎn),SBP/DBP (mm Hg),,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,115/75,135/85,155/95,175/105,,,,,,,,,,,高血壓的危害,血壓水平升高,,,,卒中發(fā)病和死亡增加冠心病發(fā)病和死亡增加心力衰竭發(fā)病和死亡增加腎臟疾病發(fā)生危險(xiǎn)大動(dòng)脈及周?chē)鷦?dòng)脈病變危險(xiǎn)增加,中國(guó)高血壓治療現(xiàn)狀（2002）,Chin J hyper vol 12 No.6 487-

5、489,中國(guó)鈣拮抗劑在高血壓治療中的地位,鈣拮抗劑占600家醫(yī)院降壓額銷(xiāo)售第一位2006年京滬粵25000名門(mén)診高血壓患者調(diào)查：該拮抗劑使用占55%Syst-China、STONE、CINT、FEVER中國(guó)大規(guī)模抗高血壓試驗(yàn)均用鈣拮抗劑鈣拮抗劑（CCB）對(duì)國(guó)人降壓效果好,CCB在高血壓治療中的地位,CCB是非常好的抗高血壓藥物無(wú)論是起始治療、聯(lián)合治療都是很好的降壓選擇（ALLHAT等）ACCOMPLISH證實(shí):CCB+ACEI

6、>利尿劑+ACEIASCOT：特別是中國(guó)人群，CCB是非常理想的藥物，中國(guó)人應(yīng)當(dāng)盡早的使用CCB長(zhǎng)效CCB依從性高，聯(lián)合用藥方式最廣,—[ACC2009]專(zhuān)訪(fǎng)Henry R.Black、 Norman Kaplan、Suzanne Oparil,2009 國(guó)際循環(huán)網(wǎng) 美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)系列報(bào)道,10,JNC指南推薦的降壓治療起始藥物,CCB被多個(gè)國(guó)際指南推薦為起始/聯(lián)合降壓治療的一線(xiàn)藥物,2007ESC/ESH指南

7、：六種降壓藥中，CCB聯(lián)合配伍最廣,噻嗪類(lèi)利尿劑,β阻滯劑,α-受體阻滯劑,鈣拮抗劑,ARB,ACEI類(lèi),,,,,,,,,,,,,,,,2009年：對(duì)2007ESC/ESH指南再評(píng)價(jià),CCB指南地位再次鞏固！,,ACEI/ARB,CCB,利尿劑,抗高血壓治療“去繁就簡(jiǎn)”,2009薈萃分析：CCB減少冠心病，與ACEI等效,我國(guó)單純收縮期高血壓患病率高,中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志.2005;39:7-10,35-44,45-54,55-64,6

8、5-74,年齡（歲）,ISH患病率（%）,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,2.0%,5.7%,12.7%,22.1%,,,高脈壓的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高于SBP/DBP聯(lián)合升高,JNC7指南：積極控制ISH顯著減少心腦血管事件,CCB是唯一擁有冠心病合并ISH治療循證證據(jù)的CCB,,JNC7 高血壓指南積極控制單純收縮高血壓意義重大，能夠顯著減少總體死亡、心血管死亡、卒中和心衰事件的發(fā)生,冠心病指南對(duì)CCB

9、的評(píng)價(jià)長(zhǎng)效CCB地位逐步提升,,,2007,,,2007,CCB被用于治療心絞痛：緩解癥狀,,,2007,2007：ESC高血壓指南,,注：黃色字體為與2003年ESC/ESH指南相比較，新指南增加的推薦適應(yīng)證,推薦心絞痛和冠脈粥樣硬化優(yōu)先使用CCB,單純收縮期高血壓（老年）心絞痛左室肥厚頸動(dòng)脈/冠狀動(dòng)脈粥樣硬化妊娠黑人高血壓,,,下列情況下，優(yōu)先使用二氫吡啶類(lèi)CCB,,Eur Heart J. 2007;28:1462–5

10、36.,2007：ESC急性冠脈綜合征指南,推薦CCB治療血管痙攣性心絞痛,,,Eur Heart J, 2007;28598–1660.,2007：中國(guó)慢性穩(wěn)定型心絞痛指南,,中華心血管病雜志.2007;35:193.,長(zhǎng)效CCB作為初始治療藥物,,合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為初始治療藥物（證據(jù)水平B）,,CCB的冠心病循證歷程,,,,,,,1980,1985,1990,1995,2000,2005,臨床前,臨 床,認(rèn)

11、識(shí)到Ca在動(dòng)粥中的作用,認(rèn)識(shí)到CCB作用機(jī)制的可能益處,CCB可抑制Ca內(nèi)流入血管壁,CCB動(dòng)物（兔子）試驗(yàn),CCB猴試驗(yàn),INSIGHT,INTACT,ACTION,CCB減少冠脈新發(fā)病變,CCB減少I(mǎi)MT及冠脈鈣化、臨床事件,,N-CAP,TIBET,ENCORE1,ENCORE2,SPRINT I,SPRINT II,TIBBS,PREVENT,CAMELOT,降壓藥物的多效性,,MMP=金屬蛋白基質(zhì)Lonn E et al.

12、 Eur Heart J Suppl.2003;5(suppl A):A43-A8.Wassman S et al.Eur Heart J.2004;6(suppl H)Mason RP et al.Arterioscler Thromb Vasc,ACEIs/ARBs,CCBs,,,,↓纖維蛋白溶解,,↓單核細(xì)胞遷移,,↓ 膠原基質(zhì)形成,,,↑內(nèi)皮功能,↑斑塊穩(wěn)定性,↑動(dòng)脈順應(yīng)性,,↓ MMP 活性,,,↓ 膽固醇在膜內(nèi)沉積,,兩

13、者,,,,,,↑ NO,↑ 氧化應(yīng)激,↓炎癥,↓血小板凝聚,↓VSMC 增生,↑內(nèi)皮功能,↑動(dòng)脈順應(yīng)性,,,按照冠心病進(jìn)展的不同階段評(píng)估不同CCB的臨床獲益,,,,,,內(nèi)皮損傷,輕度狹窄,中度狹窄,重度狹窄,≤30%,31-50%,>51%,遵循證據(jù)，優(yōu)化治療 ——讓CCB冠心病獲益最大化,CCBs的發(fā)展,□第一代CCB，傳統(tǒng)CCB 硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓□第二代CCB，緩解劑型

14、 硝苯地平控釋片 非洛地平緩釋片□第三代CCB長(zhǎng)效片 長(zhǎng)半衰期A氨氯地平 長(zhǎng)半衰期B阿折地平,Azelnidipine的發(fā)展,□日本第一制藥三共株式會(huì)社旗下的當(dāng)家品種之一，2004年創(chuàng)下600萬(wàn)美元的銷(xiāo)售收入，2005年同比增長(zhǎng)了366.7%，進(jìn)入全球暢銷(xiāo)藥物前500名，銷(xiāo)售額達(dá)到了2800萬(wàn)美元。,我國(guó),阿折地平簡(jiǎn)要資料,【通用名】阿折地平片。【英文名】Azelnidip

15、ine Tablets,3-（1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁基）-5-異丙基-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯；分子量：582.65；分子式：C33H34N4O6,藥代動(dòng)力學(xué)比較,阿折地平Membrane Approach,阿折地平,傳統(tǒng)的DHP類(lèi)鈣拮抗劑,從血中直接進(jìn)入鈣通道大部分經(jīng)細(xì)胞膜攝取,從血中直接進(jìn)入鈣通道,阿折地平Membrane Approach,幾小時(shí)之后,傳統(tǒng)的DHP類(lèi)鈣拮抗劑,阿

16、折地平,細(xì)胞膜貯存 24小時(shí)平穩(wěn)降壓,高血壓患者在每天一次服用16Mg劑量的阿折地平6周后，血漿藥物含量與平均血壓（BP）的變化,小林和夫，本態(tài)性高血圧癥患者における2種類(lèi)のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬長(zhǎng)期投與時(shí)の血圧日內(nèi)変動(dòng)に及ぼす影響,阿折地平與氨氯地平降壓療效相似,在我國(guó) 222例 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)與苯磺酸氨氯地平對(duì)照治療輕、中度高血壓的療臨床試驗(yàn)，每天一次、每次一片，結(jié)果顯示貝琪與氨氯地平降壓療效相似(P>0.05

17、),阿折地平與氨氯地平療效相似,azelnidipine 8 weeks 8-16 mg/day (n = 54) Amlodipine 8 weeks 2.5-5 mg/day(n = 54),Yamagishi T Hypertens Res. 2006 Oct;29(10):767-73.,阿折地平的安全性評(píng)估,例數(shù),心悸,頭痛,頭暈/昏,浮腫,失眠,胸部燒灼,苯磺酸氨氯地平,阿

18、折地平,,,,,,1,2,3,對(duì)照組不良反應(yīng)10例，發(fā)生率為9.01%，試驗(yàn)組不良反應(yīng)3例發(fā)生率為2.70%!,數(shù)據(jù)來(lái)源：我國(guó)Ⅱ期雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn),,,,,,,,,,,,,,,阿折地平的安全性評(píng)估,5146例輕、中度高血壓患者，服用azelnidipine 12周對(duì)其安全評(píng)估，不良反應(yīng)占3.5%！,GAMMA.酶17例 （ 0.3 ％ ） 肝功能異常12例 （ 0.2 ％ ） 感覺(jué)異常6例

19、 （ 0.1 ％ ） 惡心5例 （ 0.1 ％ ）胃部不適5例 （ 0.1 ％ ）血肌酐增加5例 （ 0.1 ％ ） 甘油三酯增加5例 （ 0.1 ％ ）,日本上市后第4次安全性定期報(bào)告2003年5月,高血壓患者心率與死亡關(guān)系,Caチャネルブロッカーの將來(lái)展望‐アゼルニジピンの位置づけ Progress in Medicine vol.24.no.1

20、1 2004 11,阿折地平降壓同事不引起發(fā)射性心動(dòng)過(guò)速,為期15周對(duì)SHR投與阿折地平，HR與SBP的變化,Scher AM.Control of arterial pressure:measurement of pressure and flow,阿折地平降壓同事不引起發(fā)射性心動(dòng)過(guò)速,以111例輕度及中度原發(fā)性高血壓患者為對(duì)象，于每日早飯后單獨(dú)口服阿折地平8~16mg1次，連續(xù)服用52周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服藥2周后血壓就開(kāi)始顯著下降，并長(zhǎng)期

21、保持穩(wěn)定持續(xù)的降壓作用，而脈搏沒(méi)有變化,Progress in Medicine Vol.24.On.10 2004.10,39,阿折地平的減慢心率作用,Kizuku KURAMOTO Hypertens Res 2003; 26: 201–208,Amlodipine 5 mg /Day, n=23 6 weeksAzelnidipine 16 mg /Day, n=22 6 we

22、eks,降低血壓同時(shí)降低心率,在4周的觀察期后，1天1次在早飯后給予阿折地平16mg，給藥12周,165±5/95±7mmHg,142±6/82±8mmHg,アゼルニジピンの本態(tài)性高血圧患者における抗動(dòng)脈硬化作用の検討,糖尿病性臟器保護(hù)作用,表示阿折地平對(duì)GA化率的效果。GA化率由16.2±0.2%顯著降低為14.8±0.3%。,血清糖化白蛋白化率,在4周的觀察期后，1天1次在

23、早飯后給予阿折地平16mg，給藥12周,アゼルニジピンの本態(tài)性高血圧患者における抗動(dòng)脈硬化作用の検討,阿折地平顯著降低U-Alb水平的腎臟保護(hù)作用,在4周的觀察期后，1天1次在早飯后給予阿折地平16mg，給藥12周,アゼルニジピンの本態(tài)性高血圧患者における抗動(dòng)脈硬化作用の検討,表示阿折地平對(duì)U-Alb的效果，U-Alb由32±15mg/g·肌酸酐顯著降低為18±12mg/g·肌酸酐,尿中微量清蛋白

24、（U-Alb）,阿折地平的抗氧化作用,,,,,1.0,2.0,LPO(nmol/ml),,,,,1.5±0.3,1.1±0.4,P<0.01,觀察期,治療期,研究對(duì)象為輕度或中等風(fēng)險(xiǎn)未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者12例，4周觀察期后開(kāi)始給予阿折地平，1日1次，1次8－16mg，12周治療期,阿折地平對(duì)血清過(guò)氧化脂質(zhì) （LPO）的效果,2007 アゼルニジピンの降圧効果と抗動(dòng)脈硬化作用－アムロジピンとの比較,,,